丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療缺血性腦血管病的療效及其對(duì)頸動(dòng)脈粥樣硬化程度和血清脂質(zhì)過(guò)氧化物、血栓前體蛋白水平的影響

杜志剛 伊紅麗 王宇 吳海燕

缺血性腦血管病(ICVD)是一類因腦組織缺血缺氧導(dǎo)致的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，具有較高的致殘率和病死率[1]。阿替普酶靜脈溶栓是經(jīng)循證醫(yī)學(xué)支持的治療ICVD的可靠方法，可迅速恢復(fù)缺血腦組織血流，有效緩解神經(jīng)損傷[2]。但臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿替普酶半衰期較短，部分患者在接受治療后會(huì)出現(xiàn)缺血再灌注損傷，遺留神經(jīng)功能障礙,因此建議聯(lián)合其他抗腦缺血藥物進(jìn)行治療[2]。丁苯酞具有改善腦組織血流灌注、減輕腦細(xì)胞氧化應(yīng)激損傷的作用，近年來(lái)在輕中度ICVD治療方面應(yīng)用廣泛[3-4]。當(dāng)前，有關(guān)丁苯酞與阿替普酶對(duì)ICVD患者頸動(dòng)脈粥樣硬化(CAS)程度、血清脂質(zhì)過(guò)氧化物(LPO)及血栓前體蛋白(TpP)水平的研究報(bào)道較少。本研究從CAS、LPO、TpP指標(biāo)入手，對(duì)比分析丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療ICVD的臨床療效，旨在為臨床治療ICVD方案的選擇提供參考。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：采用前瞻性研究方法，選取2020年1月～2022年1月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院收治ICVD患者86例，其中男52例、女34例，年齡48～75歲，平均年齡(64.14±4.54)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)影像學(xué)檢查確診為ICVD并接受靜脈溶栓治療；(2)為首次發(fā)病。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)存在先天性腦部疾?。?2)合并重要臟器功能障礙；(3)合并感染性疾病；(4)存在嚴(yán)重意識(shí)或心理障礙。采用隨機(jī)數(shù)表法將全部患者分為聯(lián)合組和對(duì)照組，每組各43例。本研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有患者均知情同意。

2.方法

(1)治療方案：對(duì)照組患者接受阿替普酶靜脈溶栓治療。阿替普酶劑量為0.9 mg/kg，總劑量<90 mg；首次注射劑量為總劑量的10%，經(jīng)靜脈緩慢推注1 min，后以靜脈滴注的形式勻速泵入，滴注時(shí)間<60 min。聯(lián)合組患者接受丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療。開通雙靜脈通道，阿替普酶靜脈溶栓同對(duì)照組，同時(shí)靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液，注射劑量為每次100 ml、2次/d。兩組患者均連續(xù)治療14 d。

(2)觀察指標(biāo)：①一般資料(性別、年齡)、臨床資料(發(fā)病至入院時(shí)間、基礎(chǔ)疾病及ICVD類型)及實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)(血清LPO、TpP)。②臨床療效：采用美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院腦卒中量表(NIHSS)評(píng)估治療前、后14 d的神經(jīng)功能，根據(jù)NIHSS評(píng)分及臨床癥狀制定療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)[5]。痊愈：癥狀完全消失，NIHSS評(píng)分下降>90%；顯效：癥狀大部分改善，NIHSS評(píng)分下降45%～90%；有效：癥狀有所緩解，NIHSS評(píng)分下降18%～44%；無(wú)效：未達(dá)到以上標(biāo)準(zhǔn)?？傆行?%)=(痊愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。③CAS情況評(píng)估：采用彩色多普勒超聲診斷儀評(píng)估治療前、后的CAS程度[內(nèi)膜中層厚度(MIT)、斑塊長(zhǎng)徑和斑塊數(shù)量]及斑塊性質(zhì)。④預(yù)后情況評(píng)估：采用門診復(fù)查形式隨訪，截止日期為2022年6月30日。觀察并記錄溶栓后出血、溶栓后癥狀性出血、90 d死亡情況。

結(jié) 果

1.兩組患者一般資料及臨床資料比較：兩組患者一般資料及臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表1。

2.治療前后兩組患者CAS程度及血清LPO、TpP水平比較：兩組患者治療后MIT、斑塊長(zhǎng)徑、斑塊數(shù)量、血清LPO及TpP水平均低于同組治療前(P<0.05)；聯(lián)合組治療后MIT、斑塊長(zhǎng)徑、斑塊數(shù)量、血清LPO及TpP水平均低于同期對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 治療前后兩組患者CAS程度及血清LPO、TpP水平比較

3.兩組患者臨床療效比較：聯(lián)合組患者痊愈21例(48.84%)，顯效12例(27.91%)，有效8例(18.60%)，無(wú)效2例(4.65%)；對(duì)照組患者痊愈18例(41.86%)，顯效9例(20.93%)，有效7例(16.28%)，無(wú)效9例(20.93%)。聯(lián)合組臨床治療總有效率高于對(duì)照組(95.35%比79.07%，χ2=5.108，P=0.024)。

4.兩組患者預(yù)后情況比較：聯(lián)合組患者溶栓后出血、溶栓后癥狀性出血各2例(4.65%)，90 d死亡1例(2.33%)；對(duì)照組溶栓后出血5例(11.63%)、溶栓后癥狀性出血4例(9.30%)、90 d死亡1例(2.33%)。兩組患者溶栓后出血率、溶栓后癥狀性出血率及90 d死亡率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

討 論

ICVD發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，臨床類型以缺血性腦卒中為主，在有效時(shí)間窗內(nèi)恢復(fù)病變血管血流，提高缺血腦組織再灌注是臨床治療ICVD關(guān)鍵。靜脈溶栓作為ICVD的有效治療手段，多項(xiàng)腦血管防治指南均推薦發(fā)病后4.5h內(nèi)應(yīng)用阿替普酶進(jìn)行治療，但部分患者溶栓后會(huì)出現(xiàn)腦組織缺血再灌注損傷，療效仍有待提高[6]。丁苯酞是我國(guó)Ⅰ類研發(fā)新藥，可作用于ICVD多個(gè)靶點(diǎn)及環(huán)節(jié)，具有縮小腦缺血梗塞面積、減輕腦水腫、抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡等作用。已有研究表明，丁苯酞聯(lián)合阿替普酶治療在改善急性缺血性腦卒中患者神經(jīng)功能缺損方面效果良好[7]。

本研究發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)阿替普酶靜脈溶栓治療相比，丁苯酞聯(lián)合阿替普酶綜合治療具有更好地臨床療效。分析其機(jī)制可能與丁苯酞能增強(qiáng)線粒體功能、改善缺血腦組織的微循環(huán)、上調(diào)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表達(dá)水平、發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)的作用等有關(guān)[8]。CAS是促進(jìn)ICVD發(fā)生發(fā)展的主要因素之一，不穩(wěn)定斑塊塊脂質(zhì)核心大、纖維帽薄，當(dāng)?shù)鞍兹芙饷阜置诹吭黾訒r(shí)，會(huì)進(jìn)一步溶解纖維帽中的膠原成分，導(dǎo)致斑塊破裂，增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[9]。本研究結(jié)果顯示，丁苯酞聯(lián)合阿替普酶綜合治療可改善ICVD患者的CAS程度。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，丁苯酞聯(lián)合阿普替酶治療可進(jìn)一步改善缺血性腦卒中大鼠的腦微循環(huán)和血流量，減少腦梗死面積[10]；此外，丁苯酞可彌補(bǔ)阿替普酶在血管擴(kuò)張中的功能性不足，通過(guò)激活抗凝血系統(tǒng)、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)等作用，進(jìn)一步穩(wěn)定斑塊、改善CAS程度。

LPO是一種活性氧自由基，當(dāng)機(jī)體脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)增強(qiáng)時(shí)，會(huì)促進(jìn)脂肪酸和氧自由基的反應(yīng)，使LPO水平升高，加重細(xì)胞及細(xì)胞膜功能結(jié)構(gòu)損傷，從而影響血小板聚集[11]。TpP是不溶性纖維蛋白的前體，其表達(dá)水平可反映凝血酶活性[12]。毛思涵等[13]研究發(fā)現(xiàn)，血清LPO、TpP水平與老年急性腦梗死再發(fā)明顯相關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，治療后聯(lián)合組血清LPO、TpP水平更低，提示丁苯酞聯(lián)合阿替普酶綜合治療可抑制ICVD患者腦組織氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕CAS程度。分析相關(guān)原因：(1)丁苯酞可通過(guò)增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化劑的活性、提高皮質(zhì)核因子相關(guān)因子2的含量、降低丙二醛的表達(dá)等，發(fā)揮抗氧化應(yīng)激作用，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，使LPO水平下降[14]；(2)丁苯酞能夠促進(jìn)前列腺素E合成酶和環(huán)前列腺素合酶的表達(dá)，從而使TpP水平降低。本研究中，兩組患者預(yù)后情況相當(dāng)，表明丁苯酞對(duì)溶栓后缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，在ICVD治療中有良好安全性。

綜上所述，丁苯酞聯(lián)合阿替普酶綜合治療ICVD的臨床療效顯著，可有效緩解患者CAS程度，降低血清LPO、TpP水平。本研究納入病例數(shù)較少，結(jié)果可能存在偏倚，后續(xù)研究中會(huì)進(jìn)一步擴(kuò)大研究樣本量，進(jìn)行結(jié)果驗(yàn)證及機(jī)制研究。