Gitelman綜合征二例

魏偉平 全會(huì)標(biāo) 李云倩 陳存仁 陳開(kāi)寧

病例1，男，33歲，因“左側(cè)肢體乏力伴胸痛3天”于2019年7月5日收入我科?；颊?天前因受涼出現(xiàn)左側(cè)肢體乏力，伴左側(cè)胸痛及左肩疼痛，深呼吸、體位改變時(shí)可加重，至外院就診，查胸部CT提示雙肺多發(fā)肺段感染，查血鉀低，后入我科進(jìn)一步診治?；颊呒韧眢w健康，否認(rèn)長(zhǎng)期嘔吐、腹瀉、應(yīng)用瀉藥、利尿劑等病史，否認(rèn)特殊遺傳性疾病家族史。入院體格檢查：T 37.8 ℃，P 102次/分，R 20次/分，Bp 120/70 mmHg。雙肺呼吸音粗，雙下肺可聞及少許濕啰音。心率102次/分。四肢肌力、肌張力均正常。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能均未見(jiàn)異常。電解質(zhì)：血鉀2.69 mmol/L(3.50～5.30 mmol/L，括號(hào)內(nèi)為正常參考值范圍，以下相同)、血鈉正常、血鎂0.65 mmol/L(0.75～1.02 mmol/L)、血氯98.7 mmol/L(99.0～110.0 mmol/L)，24 h同步尿鉀(血鉀2.69 mmol/L時(shí))73.48 mmol/L、24 h尿鈣1.82 mmol(2.50～7.50 mmol)、24 h尿鎂正常。血?dú)夥治觯簆H 7.547(7.350～7.450)。甲功五項(xiàng)[甲狀腺素(TT4)、三碘甲狀原氨酸(TT3)、促甲狀腺激素(TSH)、游離T3(FT3)、游離T4(FT4)]及性腺六項(xiàng)[雌二醇(E2)、睪酮(T)、泌乳素(PRL)、孕酮(P)、黃體生成素(LH)、促卵泡刺激素(FSH)]均未見(jiàn)異常。0 am皮質(zhì)醇36.0 nmol/L(79.0～535.7 nmol/L),8 am皮質(zhì)醇正常；0 am及8 am促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)均正常。腎素-血管緊張素-醛固酮(立位)：腎素活性12.19 ng·ml-1·h-1(0.10～6.56 ng·ml-1·h-1)，血管緊張素Ⅱ正常，醛固酮711.8 pg/ml(70.0～300.0 pg/ml)。心電圖檢查結(jié)果示竇性心動(dòng)過(guò)速，非特異性T波異常，長(zhǎng)QTc間期。垂體MRI增強(qiáng)檢查結(jié)果示垂體右份異常強(qiáng)化結(jié)節(jié)，考慮垂體微腺瘤可能性大。腎上腺CT平掃及雙腎血管彩色超聲檢查結(jié)果均未見(jiàn)異常?；驒z查結(jié)果：SLC12A3基因上一個(gè)純合錯(cuò)義突變(c.1387G>A：p.G463R)，見(jiàn)圖1。明確診斷為Gitelman綜合征(GS)。入院后予補(bǔ)鉀和(或)靜脈補(bǔ)鎂，輔以口服螺內(nèi)酯保鉀治療，后調(diào)整為門冬氨酸鉀鎂片聯(lián)合螺內(nèi)酯口服。1周后患者復(fù)查血鉀、血鎂升至正常低值，乏力等癥狀明顯改善遂出院。后期患者門診隨診，在規(guī)律服藥的情況下，血鉀基本可維持在3.00 mmol/L左右。

圖1 患者1的基因測(cè)序圖

病例2，男，39歲，因“反復(fù)肢體乏力21年，加重20天”于2019年9月8日收入我院?；颊?1年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)四肢乏力，表現(xiàn)為近端肌肉無(wú)力、軟癱、無(wú)法行走和抬手，遂來(lái)我院就診，查血鉀低(具體不詳)，予補(bǔ)鉀治療后癥狀完全好轉(zhuǎn)，自訴出院時(shí)未能明確低鉀病因。其后上述癥狀反復(fù)發(fā)作，多于飽食或鍛煉之后發(fā)作，每次均予補(bǔ)鉀治療后好轉(zhuǎn)。20天前運(yùn)動(dòng)后肢體乏力再發(fā)，至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血鉀1.40 mmol/L，診斷“低鉀血癥、周期性癱瘓?醛固酮增多癥?”，予補(bǔ)鉀治療后乏力好轉(zhuǎn)，11天前出院時(shí)血鉀為2.8 mmol/L?，F(xiàn)為明確低鉀病因收入我科。既往有腎結(jié)石、腎囊腫病史，否認(rèn)特殊疾病家族史。入院體格檢查：T 36.3 ℃，P 73次/分，R 20次/分，Bp 124/74 mmHg。各項(xiàng)體格檢查均未見(jiàn)異常。入院后實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功能均未見(jiàn)異常。血鉀2.77 mmol/L，血鈉、血鎂及血氯均正常，24 h同步尿鉀(血鉀2.77 mmol/L時(shí))164.04 mmol/L，24 h尿鈣及24 h尿鎂均正常。血?dú)夥治觯簆H 7.47。甲功五項(xiàng)、性腺六項(xiàng)檢查結(jié)果均未見(jiàn)異常。0 am皮質(zhì)醇<22.1 nmol/L,8 am皮質(zhì)醇、0 am及8 am ACTH均正常。腎素-血管緊張素-醛固酮(立位)：腎素活性、血管緊張素Ⅱ及醛固酮均正常。腹部彩色超聲結(jié)果示肝硬化聲像，脾臟腫大。泌尿系彩色超聲結(jié)果示雙腎結(jié)石，雙腎囊壁并部分鈣化。心臟彩色超聲結(jié)果未見(jiàn)異常。腎上腺CT結(jié)果示左腎上腺內(nèi)側(cè)支增生，肝臟內(nèi)少許囊腫。基因檢查結(jié)果示SLC12A3基因上3個(gè)復(fù)合雜合變異(M1：c.488C>T：p.T163M；M2：c.549delC：p.lle184fs；M3：c.2612G>A：p.R871H)，見(jiàn)圖2。明確診斷為GS。入院后同樣予補(bǔ)鉀和(或)靜脈補(bǔ)鎂，輔以口服螺內(nèi)酯保鉀治療。出院時(shí)復(fù)查血鉀，血鎂正常，調(diào)整為予門冬氨酸鉀鎂片聯(lián)合螺內(nèi)酯口服治療。后期患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院隨診，血鉀控制尚可。

圖2 患者2的基因測(cè)序圖(突變位點(diǎn)如箭頭所示)

討 論

GS又稱為家族性低鉀低鎂血癥，1966年由Gitelman等[1]首次報(bào)道。該病罕見(jiàn)，歐洲發(fā)病率為1～10/4萬(wàn)人[2]，亞洲人群可能略高[3]。該病為血壓正?；颊叩外浹Y的常見(jiàn)病因。以往GS被認(rèn)為是Barter綜合征的一個(gè)亞型，但后期研究表明，GS是基因突變位點(diǎn)與病變部位均不同于Bartter綜合征的疾病，其患病率也遠(yuǎn)高于人們的想象[2]。然而GS臨床癥狀缺乏特異性，常不易確診，本文通過(guò)2例病史長(zhǎng)短不一、臨床表現(xiàn)不同的GS病例的分析，以提高臨床醫(yī)師對(duì)其的認(rèn)知及診治水平。

本病的發(fā)病機(jī)制是由于編碼噻嗪類利尿劑敏感的鈉氯共同轉(zhuǎn)運(yùn)體(NCCT)的SLCl2A3基因突變[4]。人體從腎小球?yàn)V過(guò)的Na+和Cl-有5%～10%在腎遠(yuǎn)曲小管重吸收，NCCT主要表達(dá)在這個(gè)部位，該部位功能障礙，可引起鈉氯重吸收障礙導(dǎo)致低血容量、低鈉、低氯。低血容量可激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)，導(dǎo)致Na+重吸收增加，Na+和H+的分泌增多，從而導(dǎo)致低血鉀和代謝性堿中毒[4]。尿鈣降低的原因目前認(rèn)為是由于鈉氯轉(zhuǎn)運(yùn)功能異常，細(xì)胞內(nèi)Cl-的超級(jí)化作用變?nèi)酰珻a2+重吸收能力增加導(dǎo)致[5]。血鎂下降可能是因?yàn)樵谌┕掏饔孟拢芮粋?cè)Na+重吸收的增加，形成管腔側(cè)負(fù)電位，進(jìn)而通過(guò)Mg2+/Na+交換的增多而使尿鎂增多、血鎂降低[5]。

GS多于青少年及成年起病，主要表現(xiàn)為肢體乏力、煩渴、多尿等低鉀導(dǎo)致的非特異性癥狀，嚴(yán)重時(shí)可導(dǎo)致下肢癱軟，部分患者由于長(zhǎng)期低鎂，可導(dǎo)致軟骨鈣沉著，出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫脹疼痛。本文中2例患者均是成年起病，均以乏力為主要就診原因。GS典型的實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為“五低一高”：低血鉀、低血鎂、低尿鈣、正?；蚱偷难獕骸AAS激活及代謝性堿中毒。心電圖可表現(xiàn)為ST壓低、QT間期延長(zhǎng)、U波等。本文中病例1具有GS典型的實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)，病例2雖然有低鉀、代謝性堿中毒，但無(wú)明顯的低鎂和低尿鈣，且有雙腎結(jié)石(GS患者因長(zhǎng)期存在低尿鈣，腎結(jié)石發(fā)生率低)，且RAAS各激素水平也不高，實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果并不典型。隨著基因診斷技術(shù)的普及，有關(guān)GS血鎂正常的報(bào)道并不少見(jiàn)。在近年發(fā)表的幾項(xiàng)較大樣本研究中，正常血鎂患者的比例約為8%～22%[6-7]。與低鎂血癥GS患者相比，血鎂正常GS患者臨床表現(xiàn)、電解質(zhì)紊亂、代謝性堿中毒及RAAS激活等情況更輕，其SLC12A3基因突變位點(diǎn)編碼的相應(yīng)NCC氨基酸更多位于細(xì)胞內(nèi)區(qū)域，可能是原因之一[8]。而尿鈣正常和合并腎結(jié)石的GS也有報(bào)道[8-9]，其表型可能還與性別有關(guān)[8]。從基因檢測(cè)的結(jié)果來(lái)看：病例1的SLC12A3基因中發(fā)現(xiàn)1個(gè)純合錯(cuò)義變異(c.1387G>A:p.G463R)；病例2的SLC12A3基因上檢測(cè)到3個(gè)雜合變異(M1:c.488C>T:p.T163M，M2:c.549delC:p.Ile184fs，M3:c.2612G>A:p.R871H)。受檢者的長(zhǎng)子僅檢測(cè)到變異M2的雜合子，次子檢測(cè)到變異M1和M3的雜合子。故作者認(rèn)為，病例2的基因突變?yōu)閺?fù)合雜合突變，且突變類型與病例1不一致，這可能是導(dǎo)致表型不一致的原因。至于病例2醛固酮正常的原因可能與其起病時(shí)間太長(zhǎng)，在長(zhǎng)期的高腎素活性下，醛固酮的敏感性下降有關(guān)[7]。

不典型GS易與Batter綜合征相混淆。Batter綜合征為常染色體顯性遺傳，發(fā)病部位為腎小管的髓袢升支粗段，發(fā)病年齡通常為5歲前，實(shí)驗(yàn)室檢查無(wú)低鎂和低尿鈣[7]，此外Batter綜合征患者常合并前列腺素水平升高，故使用非甾體類抗炎藥治療的效果優(yōu)于GS。當(dāng)二者難于鑒別的時(shí)候，可通過(guò)Cl-清除試驗(yàn)和基因檢測(cè)來(lái)進(jìn)一步明確診斷[8]。

目前GS尚無(wú)法根治，主要為對(duì)癥治療[9]，方案如下：(1)高鈉、高鉀飲食；(2)平時(shí)可口服氯化鉀或門冬氨酸鉀鎂片治療，每日鎂元素的攝入量推薦為300 mg，嚴(yán)重時(shí)應(yīng)靜脈補(bǔ)充。GS患者通常很難將血鉀和血鎂補(bǔ)到正常，故共識(shí)建議將其血鉀和血鎂水平分別至少維持在3 mmol/L及0.6 mmol/L；(3)醛固酮拮抗劑：拮抗醛固酮活性，減少尿鉀排泄從而升高血鉀；(4)腎素-血管緊張素拮抗劑：優(yōu)先選擇血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)，建議從小劑量遞增，需注意低血容量不良反應(yīng)；(5)前列腺素合成酶抑制劑：目前已有報(bào)道，選擇性環(huán)氧化酶(COX)-2抑制劑可治療頑固性低鉀血癥[10]，但機(jī)制尚不明確；(6)軟骨鈣質(zhì)沉著癥的治療：少見(jiàn)，主要注意補(bǔ)鎂預(yù)防。

綜上所述，典型GS有“五低一高”的表現(xiàn)，臨床上較易識(shí)別，但非典型GS與Batter綜合征鑒別上存在一定困難，需借助基因診斷或Cl-清除實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步識(shí)別。隨著基因診斷技術(shù)的發(fā)展，我們發(fā)現(xiàn)罕見(jiàn)病GS的實(shí)際發(fā)病率可能遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于預(yù)測(cè)，很多病例表現(xiàn)并不典型，臨床上需加以重視。