甲狀腺相關(guān)性眼病臨床特征分析

周靈麗 張秀英 陳靜 李萌 李田園 仝其哲 王毅

甲狀腺相關(guān)性眼病(TAO)是Graves病(GD)最常見(jiàn)的甲狀腺外表現(xiàn)。約80%的TAO患者出現(xiàn)于GD，也可發(fā)生在甲狀腺功能(簡(jiǎn)稱(chēng)甲功)減退或正?；颊遊1]。治療方法主要包括全身或局部應(yīng)用糖皮質(zhì)激素、眼眶局部放療、免疫抑制劑及手術(shù)等[2]。其中全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素是歐洲甲狀腺協(xié)會(huì)聯(lián)合歐洲Graves’眼病專(zhuān)家組(EUGOGO)發(fā)布指南中推薦的針對(duì)活動(dòng)期TAO的一線治療策略[3]，但國(guó)內(nèi)各家醫(yī)療機(jī)構(gòu)采用的激素治療方案各不相同，尚缺乏統(tǒng)一的針對(duì)國(guó)人的指南和專(zhuān)家共識(shí)[4]。本研究回顧分析我院內(nèi)分泌科-眼科聯(lián)合(TAO-MDT)門(mén)診連續(xù)就診的TAO患者的臨床特征及診治經(jīng)過(guò)，旨在提高臨床醫(yī)生對(duì)本病的認(rèn)識(shí)，為其臨床診治及研究提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：回顧性納入2018年7月～2021年1月連續(xù)就診于我院TAO-MDT門(mén)診并確診為T(mén)AO的255例患者。GD診斷參照《中國(guó)甲狀腺疾病診治指南》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。TAO的診斷采用Barley診斷標(biāo)準(zhǔn)，主要根據(jù)眼部體征、甲功及眼眶影像學(xué)檢查結(jié)果判斷[5]，包括：(1)如有眼瞼退縮，合并以下任意一項(xiàng)即可確診：①甲功異常；②眼球突出；③眼外肌受累；④視神經(jīng)功能障礙。(2)如無(wú)眼瞼退縮，則須有甲功異常且合并以下任意一項(xiàng)：①眼球突出；②視神經(jīng)功能障礙；③眼外肌受累。(3)上述2種情況均應(yīng)排除其他原因引起的類(lèi)似眼部體征。本研究經(jīng)我院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

2.方法：一般臨床資料包括甲狀腺疾病史與治療史、TAO病史與治療史、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及生活質(zhì)量(GO-QOL)量表評(píng)分。依據(jù)EUGOGO指南評(píng)估TAO臨床活動(dòng)度評(píng)分(CAS)及其嚴(yán)重程度[3]。橋本氏甲狀腺炎根據(jù)甲狀腺球蛋白抗體/過(guò)氧化物酶抗體(+)，結(jié)合甲狀腺彩色超聲結(jié)果(表現(xiàn)為多發(fā)低回聲區(qū))綜合判斷[6]。對(duì)于甲狀腺毒癥患者，需進(jìn)一步完善甲狀腺攝锝功能和隨訪甲功變化以鑒別GD和橋本氏甲狀腺炎。

結(jié) 果

1.TAO患者臨床資料分析

(1)人口學(xué)特征：255例TAO患者中，男72例、女183例，男∶女=1∶2.5，年齡18～76歲，平均年齡(41±13)歲，中位病程14.5(6.0，42.0)個(gè)月。男性平均發(fā)病年齡(42±12)歲，女性平均發(fā)病年齡(40±13)歲。

(2)TAO合并甲狀腺疾病類(lèi)別：255例TAO患者中，228例(89.4%)為GD[其中2例(0.8%)同時(shí)患有GD及甲狀腺乳頭狀癌，1例(0.4%)同時(shí)患有GD及IgG4相關(guān)性疾病]；15例(5.9%)為橋本氏甲狀腺炎(其中3例甲功正常，4例為亞臨床甲功減退，8例為臨床甲功減退且服用優(yōu)甲樂(lè)治療)；2例(0.8%)為甲狀腺乳頭狀癌；10例(3.9%)無(wú)任何甲狀腺疾病。

(3)眼部臨床表現(xiàn)：255例TAO患者中，244例(95.6%)出現(xiàn)眼球突出[其中43例(16.9%)為單眼眼球突出]，241例(94.5%)出現(xiàn)眼瞼退縮，91例(35.7%)出現(xiàn)視力下降，131例(51.4%)出現(xiàn)畏光，154例(60.4%)出現(xiàn)流淚癥狀，86例(33.7%)出現(xiàn)復(fù)視，63例(24.7%)出現(xiàn)異物感，24例(9.4%)出現(xiàn)眼部疼痛癥狀。所有患者按照TAO病情嚴(yán)重程度進(jìn)行分層，輕、中-重度及威脅視力型患者分別為107例(42.0%)、92例(36.1%)和55例(21.6%)?？勺匪荽偌谞钕偈荏w抗體(TRAb)檢測(cè)結(jié)果患者137例，其中122例(89.1%)TRAb呈陽(yáng)性。

(4)TAO起病時(shí)間與GD治療方式：228例GD患者，TAO發(fā)生在確診甲狀腺功能亢進(jìn)癥(簡(jiǎn)稱(chēng)甲亢)前6例(2.6%)，出現(xiàn)突眼至確診甲亢的時(shí)間間隔6～27個(gè)月；以眼病為首發(fā)癥狀且同時(shí)發(fā)現(xiàn)甲亢114例(50.0%)；TAO發(fā)生在接受抗甲亢治療后108例(47.4%)，其中接受抗甲狀腺藥物(ATD)治療73例[67.6%，GD確診及治療時(shí)間≤3個(gè)月14例(19.2%)、3～6個(gè)月16例(21.9%)、6～12個(gè)月23例(31.5%)、>12個(gè)月20例(27.4%)]，接受131I治療29例[26.9%，GD確診及治療時(shí)間≤3個(gè)月9例(31.0%)、3～6個(gè)月2例(6.9%)、6～12個(gè)月5例(17.2%)、>12個(gè)月13例(44.8%)]，接受2種或以上治療方式6例[5.6%，GD確診及治療時(shí)間≤3個(gè)月4例(66.7%)、6～12個(gè)月及>12個(gè)月各1例(16.7%)]。對(duì)于接受ATD治療GD患者，GD確診并治療12個(gè)月內(nèi)的TAO起病率明顯高于GD確診并治療12個(gè)月以上[72.6%(53/73)比27.4%(20/73),P<0.05]。對(duì)于接受131I治療GD患者，GD確診并治療3個(gè)月內(nèi)TAO起病率低于GD確診并治療12個(gè)月以上[31.0%(9/29)比44.8%(13/29)，P<0.05]。采用131I治療GD患者的TAO起病率高于同期采用ATD治療者[44.8%(13/29)比27.4%(20/73)，P<0.05]。

2.TAO的治療情況：255例TAO患者，193例(75.7%)接受過(guò)至少1種或以上針對(duì)眼部病變的治療(其中進(jìn)行過(guò)靜脈糖皮質(zhì)激素沖擊治療患者95例、口服糖皮質(zhì)激素治療59例、球后注射曲安奈德63例、免疫抑制劑治療14例、眼眶局部放療9例、行眼眶減壓手術(shù)130例)，62例(24.3%)未接受過(guò)任何針對(duì)眼部病變的治療。接受靜脈糖皮質(zhì)激素沖擊治療的95例患者其治療方案各異，45例采用EUGOGO推薦的經(jīng)典方案(甲強(qiáng)龍500 mg/次、每周1次，連續(xù)6周；其后繼續(xù)使用甲強(qiáng)龍250 mg/次、每周1次，連續(xù)6周)，其余50例患者治療方案各不相同，甲強(qiáng)龍的起始劑量120 mg～1 000 mg不等，沖擊療程3天～12周不等，累計(jì)劑量1.0 g～7.5 g不等。45例采用經(jīng)典方案沖擊治療的患者中，33例在我院接受EUGOGO指南推薦的沖擊方案治療，其中30例患者完成全程治療，甲強(qiáng)龍總量為4.5 mg，2例患者因髖關(guān)節(jié)疼痛中止治療，1例患者沖擊治療1次后自覺(jué)效果不佳放棄治療。30例患者沖擊治療后的CAS評(píng)分低于治療前[(1.1±1.0)分比(3.0±1.1)分，P<0.001]。

3.不同性別組接受眼眶減壓手術(shù)治療TAO患者臨床資料比較：接受眼眶減壓手術(shù)治療的130例TAO患者，男∶女=1∶2.5。男性組年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、中-重度TAO、突眼度、威脅視力、視力下降、吸煙患者比例均高于女性組(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 不同性別組接受眼眶減壓手術(shù)治療TAO患者臨床資料比較

4.生存質(zhì)量問(wèn)卷調(diào)查：在視功能方面，視功能下降與年齡呈顯著正相關(guān)(r=0.521，P<0.001)。而社會(huì)功能方面，女性承受來(lái)自于社會(huì)交往方面的壓力(GO-QOL評(píng)分)顯著高于男性[(5.8±3.8)分比(4.1±4.0)分，P=0.021]。

討 論

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在我國(guó)TAO患者中，男女患病比例為1∶2.5，男性發(fā)病年齡平均比女性晚2年。本研究中GD患者占89.4%，橋本氏甲狀腺炎、甲狀腺癌或無(wú)甲狀腺病史患者占10.6%，疾病分布情況與國(guó)外文獻(xiàn)報(bào)道相似[7]。TAO可出現(xiàn)在GD診斷前(2.6%)、診斷同時(shí)(50.0%)及診斷治療后(47.4%)。對(duì)GD診斷治療后發(fā)生的TAO，多數(shù)發(fā)生在診斷及治療的12個(gè)月內(nèi)，但時(shí)間分布略有不同。為了解GD治療方式與TAO起病的相關(guān)性，本研究對(duì)TAO起病于GD確診及治療后的108例患者進(jìn)行分析，采用ATD治療的GD患者，TAO隨著時(shí)間推移逐漸增加，而采用131I治療的GD患者，TAO則高發(fā)于啟動(dòng)治療的3個(gè)月內(nèi)。視功能下降與年齡呈正相關(guān)，而TAO對(duì)患者社會(huì)心理狀態(tài)的影響則在女性當(dāng)中更為突出。規(guī)范、全程的糖皮質(zhì)激素沖擊治療效果顯著。

TAO目前國(guó)內(nèi)主要的治療方案包括：靜脈滴注糖皮質(zhì)激素沖擊、口服糖皮質(zhì)激素、球后注射、眼眶局部放療、免疫抑制劑和眼眶減壓手術(shù)治療。糖皮質(zhì)激素治療活動(dòng)期TAO的療效確定，對(duì)眼眶部炎癥反應(yīng)有明顯的抑制作用[8]。EUGOGO指南將糖皮質(zhì)激素沖擊治療作為中-重度TAO的一線治療方式[3]。本研究采用EUGOGO推薦的激素沖擊方案完成全程治療的30例活動(dòng)期TAO患者，其臨床活動(dòng)度評(píng)分明顯改善。范紅等[9]在61例中-重度TAO患者中應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療有效率為69%，而聯(lián)合放療有效率高達(dá)90%。盡管評(píng)價(jià)指標(biāo)不同，但均顯示糖皮質(zhì)激素在活動(dòng)期TAO治療中的效果顯著。本研究中部分患者就診前已進(jìn)行大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療，但效果不佳的原因可能與劑量不夠、沖擊總療程較短、沖擊方案不規(guī)范有關(guān)。尚需開(kāi)展大規(guī)模、多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究為制定適合我國(guó)TAO患者的診治指南提供循證醫(yī)學(xué)依據(jù)。

TAO發(fā)生發(fā)展的誘因包括但不限于高TRAb滴度、甲功波動(dòng)、吸煙、應(yīng)激刺激、131I治療等[3，10]。其中131I治療導(dǎo)致TAO發(fā)生和惡化的情況日益受到重視。本研究發(fā)現(xiàn)，131I治療后出現(xiàn)TAO的患者，約1/3出現(xiàn)在治療后的1～3個(gè)月內(nèi)，與131I治療后引起TRAb滴度升高的時(shí)間(治療后3個(gè)月內(nèi))高度吻合，結(jié)合既往研究[11]，提示131I治療可能通過(guò)增加TRAb的滴度導(dǎo)致局部炎癥加重從而誘發(fā)TAO的發(fā)生。即使在甲亢治愈1年后仍有較高幾率發(fā)生TAO，提示131I對(duì)TAO的影響可能獨(dú)立于甲功。既往研究顯示，在131I治療的同時(shí)加用小劑量糖皮質(zhì)激素，可顯著降低TAO的發(fā)生和惡化風(fēng)險(xiǎn)[12]。我國(guó)《131I治療格雷夫斯甲亢指南(2013版)》建議輕度活動(dòng)性TAO(尤其是吸煙)患者選擇131I治療時(shí)，推薦同時(shí)使用小劑量糖皮質(zhì)激素預(yù)防突眼[13]，2021年EUGOGO指南也建議在采取131I治療時(shí)應(yīng)預(yù)防性口服和靜脈注射低劑量糖皮質(zhì)激素[3]。結(jié)合本研究結(jié)果，建議核醫(yī)學(xué)治療中心行131I治療前應(yīng)充分評(píng)估TAO風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)采取預(yù)防措施，避免醫(yī)源性TAO的發(fā)生和發(fā)展。

GO-QOL量表分為視功能和社會(huì)功能兩個(gè)評(píng)價(jià)維度，被EUGOGO指南推薦作為T(mén)AO患者病情和治療效果評(píng)估的工具之一[3]。本研究發(fā)現(xiàn)，TAO患者視功能的嚴(yán)重程度與年齡密切相關(guān)，年齡越大，視功能受損更嚴(yán)重，與Park等[14]及翁嬋燕等[15]國(guó)內(nèi)外研究結(jié)果一致。社會(huì)功能評(píng)分存在性別差異，女性承受來(lái)自社會(huì)交往方面的壓力比男性更大，與泰國(guó)一項(xiàng)研究的結(jié)果一致[16]。行眼眶減壓手術(shù)女性患者病情輕于男性(女性突眼度、中-重度TAO、威脅視力型及視力下降的患者比例低于男性)，印證女性對(duì)于TAO所引起外貌改變的擔(dān)心程度顯著高于男性。然而另一項(xiàng)納入88例TAO患者的研究發(fā)現(xiàn)性別與視功能評(píng)分相關(guān)，而與社會(huì)功能評(píng)分無(wú)明顯相關(guān)性[17]。造成結(jié)果的不一致可能與入選人群地域分布不同、病情嚴(yán)重程度區(qū)別及所處人文環(huán)境差異等有關(guān)。無(wú)論如何，這提示對(duì)于女性TAO患者，除治療眼部的客觀病變外，也應(yīng)關(guān)注心理健康。

本研究的不足之處在于回顧性隊(duì)列研究無(wú)法得出因果關(guān)系結(jié)論，同時(shí)未能進(jìn)行各治療方案療效的比較；此外，由于本中心的大部分患者反復(fù)就診和治療、病情復(fù)雜，可能使研究對(duì)象存在選擇偏移。未來(lái)還需要大樣本、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照研究來(lái)進(jìn)行治療方案的比較，以便為制定我國(guó)TAO管理指南提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。