間變性大細胞激酶陰性CD30陽性原發(fā)性皮膚間變性大細胞淋巴瘤7例臨床分析

關軍 程平 王蘭蘭 帥華洲 胡彬 張婷 陳柳青 程輝 鄒亮

原發(fā)性皮膚淋巴瘤(PCL)作為淋巴瘤分類中獨立的一類，具有不同于其他淋巴瘤的特異性臨床表現(xiàn)和組織病理學特征。其中，原發(fā)性皮膚CD30陽性(CD30+)T細胞淋巴增殖性疾病包括淋巴瘤樣丘疹病和原發(fā)性皮膚間變性大細胞淋巴瘤(PC-ALCL)，后者約占皮膚T細胞淋巴瘤的0.9%[1]。本研究回顧性分析了我院血液內(nèi)科診治的7例間變性大細胞激酶(ALK)陰性(ALK-)CD30+PC-ALCL患者的臨床特征，現(xiàn)報告如下。

對象與方法

1.對象：回顧性納入2016年1月～2020年10月在我院血液內(nèi)科診治的7例ALK-CD30+PC-ALCL患者，所有患者均經(jīng)組織學及影像學檢查確診為CD30+PC-ALCL。

2.方法

(1)臨床資料和臨床表現(xiàn)收集：臨床資料包括性別、年齡、發(fā)病時間、EB病毒(EBV)-DNA、病灶范圍、治療方案、療效及結(jié)局、存活情況、腫瘤病理組織學檢查結(jié)果及T細胞抗原受體(TCR)基因重排檢測結(jié)果。臨床表現(xiàn)包括發(fā)病部位、病灶情況、骨髓浸潤情況、皮膚病灶范圍、合并EBV感染情況、治療方案、正電子發(fā)射計算機斷層顯像(PET)-CT或增強CT檢查結(jié)果、淋巴結(jié)活檢或淋巴結(jié)穿刺活檢結(jié)果、隨訪預后情況。根據(jù)皮膚病灶范圍分為孤立型、區(qū)域型(伴或不伴局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移)、廣泛型，其中孤立型定義為僅有1個病灶，區(qū)域型定義為多個病灶局限于1個解剖區(qū)域或2個連續(xù)解剖區(qū)域，廣泛型定義為多個病灶累及2個不連續(xù)或3個及以上解剖區(qū)域。治療方案包括手術切除、放療及化療?；煼桨钢饕獮镃HOP方案(環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、潑尼松)、小劑量甲氨蝶呤(MTX)方案(MTX 10 mg/m2口服，每周1次)；維甲酸20 mg口服，每天1次,部分患者聯(lián)用依托泊苷。療效評估標準參照文獻[1]。

(2)隨訪：以2021年6月30日為隨訪截止日。隨訪過程中記錄患者的病灶變化，評估緩解情況，若患者再發(fā)腫塊、結(jié)節(jié)，再次行腫塊活檢組織病理學檢查，并通過胸腹部CT、淋巴結(jié)彩色超聲、包塊彩色超聲、骨髓穿刺檢查等重新評估系統(tǒng)受累情況。

3.統(tǒng)計學方法：采用SPSS 23.0軟件進行統(tǒng)計分析。不符合正態(tài)分布的計量資料以M(P25，P75)表示;計數(shù)資料以例數(shù)表示。

結(jié) 果

1.臨床資料：7例患者中男2例，女5例，年齡29～72歲，中位年齡62(29，72)歲，4例接受系統(tǒng)化療，2例接受局部放療，1例拒絕治療?；颊叩呐R床資料見表1。截止隨訪日期，6例存活，其中2例無病生存，4例帶病生存；1例死亡。所有患者腫瘤細胞表面均彌漫性表達CD30，每例患者病理切片中CD30陽性表達率均大于90%，同時表達白細胞共同抗原(LCA)，部分患者表達顆粒酶B、T細胞胞漿內(nèi)抗原(TIA-1)，不表達CD56、上皮細胞膜抗原(EMA)、CD20、EBV編碼的小分子量RNA(EBER)。所有患者腫瘤細胞表面細胞周期調(diào)節(jié)蛋白-67(Ki-67)陽性表達率均大于50%。見圖1。所有患者組織病理切片TCR基因重排檢測結(jié)果均為陽性。

表1 7例患者的臨床資料

圖1 病例6腫瘤組織病理切片可見彌漫單一核細胞浸潤，部分細胞體積大，胞漿淡染，核深染伴較多嗜酸性粒細胞(蘇木素-伊紅染色；A：×40；B：×200)

2.臨床表現(xiàn)：患者發(fā)病部位主要集中在頭面部、四肢、腹部，病灶在初診時表現(xiàn)為結(jié)節(jié)或腫塊，其中發(fā)生于上肢2例、下肢2例、頭面部2例、腹部1例。所有患者均無骨髓浸潤，其中4例患者形成局部凹陷性潰瘍，遷延不愈。2例患者合并EBV感染。病例1、2皮膚病灶呈區(qū)域型(圖2A、2B)，行局部放療。病例3、5皮膚病灶呈區(qū)域型，局部潰瘍并繼發(fā)感染，存在局部淋巴結(jié)腫大(直徑>1 cm)，PET-CT結(jié)果提示局部淋巴結(jié)標準攝取值(SUV)輕度增高，行淋巴結(jié)活檢或淋巴結(jié)穿刺活檢，病理學檢查未發(fā)現(xiàn)腫瘤細胞；這兩例患者接受CHOP方案化療4周期后隨訪至今，淋巴瘤無復發(fā)表現(xiàn)，潰瘍面在局部換藥及系統(tǒng)治療1個月后均愈合。病例4于闌尾炎手術后反復出現(xiàn)腹部切口皮膚軟組織感染，多次病理檢查未發(fā)現(xiàn)淋巴瘤病變，后于2019年12月腹部切口出現(xiàn)包塊，病理檢查示ALK-ALCL，患者因疫情原因未按化療周期規(guī)律化療，其皮膚病變情況見圖3；該患者后于外院接受CHOP、ESHAP(依托泊苷聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多柔比星、長春新堿、地塞米松)方案化療，皮膚包塊仍進展迅速，于2020年5月至我科就診，先后行西達本胺聯(lián)合MTX治療，擬行嵌合抗原受體T(CAR-T)細胞治療，但患者未及時治療，繼發(fā)腹腔感染死亡。病例6呈孤立性病灶，于2018年接受下肢局部病灶切除治療，兩年后于同側(cè)及對側(cè)肢體再發(fā)多處腫塊，再次取活檢，病理結(jié)果證實仍為ALCL；先后行CHOP方案、小劑量MTX治療、依托泊苷治療效果均不佳，病灶短期縮小后再次進展，反復合并皮膚軟組織感染，目前予維甲酸聯(lián)合GDP方案(吉西他濱、順鉑、地塞米松)治療(圖2C)。病例7病灶局限于頭面部，患者及其家屬拒絕靜脈化療及放療，原發(fā)病灶逐漸增大(圖2D)。

圖2 病灶大體形態(tài)圖(A：病例1；B：病例2；C：病例6；D：病例7)

圖3 病例4病灶大體形態(tài)變化趨勢圖(前期中止化療后，患者腹部病灶從A局部手術切口發(fā)展至B中的局部隆起物，C、D、E可見病灶范圍逐漸增大，并出現(xiàn)紅腫、滲液、膿性分泌物，多次分泌物培養(yǎng)顯示金黃色葡萄球菌陽性，最終發(fā)展至F中的7 cm×5 cm包塊，伴局部潰瘍形成，軟組織感染)

3.預后分析：除1例患者拒絕治療外，其余均接受治療，治療總反應率為83.3%。根據(jù)病灶范圍，區(qū)域型2例、區(qū)域型伴局部淋巴結(jié)浸潤2例、廣泛型3例。對區(qū)域型病灶伴局部淋巴結(jié)浸潤患者采用系統(tǒng)化療，未出現(xiàn)化療相關嚴重并發(fā)癥，治療后均達CR，無病生存期達4年以上；區(qū)域型病灶患者通過局部放療帶病生存；廣泛型患者對化療不敏感，盡管給予系統(tǒng)化療，原發(fā)病仍控制不佳，1例死亡，2例帶病生存。4例伴頑固性潰瘍合并軟組織感染患者反復換藥、抗感染治療無效，其中3例接受系統(tǒng)化療后潰瘍逐漸愈合。

討 論

PC-ALCL是一種由間變性、多形性或免疫母細胞形態(tài)的非典型大淋巴細胞形成的腫瘤，多數(shù)腫瘤細胞(>75%)表達CD30[1]。ALK在PC-ALCL中往往表現(xiàn)為陰性，與系統(tǒng)性ALCL相比，其臨床表現(xiàn)偏惰性，也有少部分患者表現(xiàn)為ALK陽性。大部分腫瘤細胞不表達或低表達B淋巴細胞瘤-2(BCL-2),由于蕈樣肉芽腫(MF)可能進展為原發(fā)皮膚大細胞性T細胞淋巴瘤，故在診斷PC-ALCL時需排除MF，并注意有無人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、器官移植等病史[2]。

PC-ALCL臨床常表現(xiàn)為皮膚孤立的紅色或紫紅色結(jié)節(jié)或腫物，直徑1～10 cm不等，晚期多表現(xiàn)為潰瘍性損害，中央壞死，邊緣呈堤狀隆起，約20%的患者可表現(xiàn)為多發(fā)性皮損，25%～31%的患者皮損可部分或完全自行消退，但會在皮膚以外器官復發(fā)[3-4]。皮膚以外的擴散罕見，約10%的患者可出現(xiàn)局部淋巴結(jié)浸潤[3]。PC-ALCL可能會合并異位性皮炎、蟲咬后高敏反應、嗜血細胞綜合征、伴抗利尿激素異常分泌的副腫瘤綜合征等，部分PC-ALCL的發(fā)生甚至可能與藥物相關[5]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者一旦形成潰瘍性損害，往往呈現(xiàn)為頑固性潰瘍，易反復感染，不易愈合。

迄今為止，PC-ALCL的細胞學起源尚未明，其在分子生物學上多表現(xiàn)為ALK陰性、雙特異性磷酸酶22(DUSP22)陰性及腫廇蛋白P63(TP63)陰性，并伴殺傷細胞免疫球蛋白樣受體3DL2(KIR3DL2)強表達，部分患者可具有表觀遺傳相關基因異常，如Zeste基因增強子同源物2(EZH2)過表達等[5]。CD30-CD30L通路可能參與PC-ALCL發(fā)展過程[6]。少數(shù)患者(<10%)伴核仁磷酸蛋白(NPM1)-ALK，部分患者檢出NPM1-酪氨酸激酶2(NPM1-TYK2)融合蛋白。6p25.3重排、腫瘤壞死因子受體相關因子1與PC-ALCL密切相關，涉及的基因包括干擾素調(diào)節(jié)因子4(IRF4)、DUPS22等，伴有IRF4重排的患者更多見淋巴結(jié)浸潤，伴DUPS22陽性表達的患者則更易表現(xiàn)出親表皮的小淋巴細胞浸潤[7-8]。該類淋巴瘤常局限于皮膚，可能與其細胞表面趨化因子C-C-基元受體(CCR)10和CCR8表達有關。在PC-ALCL中，角化細胞表面Toll樣細胞受體(TLR)如TLR-2、TLR-4和TLR-7等均有不同程度的上調(diào)表達，這種現(xiàn)象可能與感染性因素有關[9-10]。腫瘤壞死因子α(TNF-α)、腫瘤壞死因子相關的凋亡配體、CD95配體、轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β/SMAD、Jun B原癌基因(JUNB)、信號傳導轉(zhuǎn)錄激活因子5A(STAT5A)、類視黃醇X受體α(RXRA)、IL-2受體α(IL-2Rα)等途徑可能參與PC-ALCL的病變發(fā)展，其中，JUNB與CD30過表達存在一定聯(lián)系[11-12]。5-羥甲基胞嘧啶(5hmC)表達缺失在CD30+淋巴細胞增殖性疾病中具有一定的特異性，并能反映DNA甲基化效應，有助于鑒別反應性或炎癥性CD30+淋巴細胞增多[13]。

PC-ALCL患者預后主要與病灶范圍有關。初始局部治療后，約30%～64%的患者可能會復發(fā)，中位無病生存時間約為16個月，復發(fā)部位主要包括其他皮膚區(qū)域、局部淋巴結(jié)[3,14]。相關研究結(jié)果顯示，局部皮膚組織復發(fā)、局部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ki-67水平與患者不良預后無明顯關聯(lián)[3-4，15]。目前，腿型或上肢的廣泛型病變是經(jīng)臨床證實對PC-ALCL具有統(tǒng)計學意義的獨立預后不良因素[5]。本研究的病例中，區(qū)域型的患者上肢PC-ALCL(病例1、2)治療效果較好，遠期預后良好，這可能與其接受系統(tǒng)化療有關。

對PC-ALCL患者，采用何種治療手段需要綜合評估。不同臨床表現(xiàn)的患者，傾向采用不同的治療策略。手術切除、放療在治療孤立性或區(qū)域性PC-ALCL中表現(xiàn)出較高的短期緩解率，但復發(fā)率達43%～51%；廣泛型PC-ALCL可采用多藥化療，CR率可達92%，但復發(fā)率達62%[1,3]。本研究中，病例3及病例5伴有淋巴結(jié)浸潤，接受系統(tǒng)化療后預后良好，未出現(xiàn)不良反應，其中病例3病灶圖片見于本中心既往報道[15]；病例6起病時表現(xiàn)為右下肢局部包塊，接受手術切除治療，兩年后對側(cè)下肢再發(fā)多個包塊，由于包塊較大，未行手術治療，雖然接受化療，但仍無法緩解，合并頑固性潰瘍創(chuàng)面及軟組織感染，聯(lián)合放療后疾病才得以控制。病例5為廣泛型，其表現(xiàn)為高度侵襲性，對多種化療藥物不敏感，后期包塊生長迅速，局部皮膚組織潰瘍、感染，腫塊壓迫、浸潤腸道，失去手術切除時機。我們考慮對存在大包塊、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者，尤其是完整手術切除較為困難的患者，早期系統(tǒng)化療可能有助于爭取治療時機；而對于對初始治療不敏感、疾病評估為SD或PD的患者，建議盡早評估新藥治療或臨床試驗的利弊與可行性。接受放療的區(qū)域型病灶患者，盡管病灶大小穩(wěn)定，但其潰瘍、包塊長期存在，影響生活質(zhì)量及外觀。結(jié)合本中心的治療體會，盡管文獻報道PC-ALCL患者預后較好，但對于合并病灶部位反復感染、潰瘍的患者來說，其生活質(zhì)量大大下降，即使手術、放療可緩解一定癥狀，但頑固性潰瘍、軟組織感染可能會持續(xù)存在，因此建議對該類患者采取更為積極的系統(tǒng)治療及治療策略。

PC-ALCL其他治療方式還包括異維A酸、貝沙羅汀、干擾素、沙利度胺、類固醇、激光、局部熱療及造血干細胞移植等[15]。CD30單克隆抗體等新型治療藥物在PC-ALCL中的應用值得進一步研究。Brentuximab vedotin(BV)在系統(tǒng)性ALCL中的療效較為明確，其在PC-ALCL中的應用較少。Enos等[16]通過系統(tǒng)回顧分析7例患者使用BV治療PC-ALCL，結(jié)果顯示總反應率和CR率均為100%，平均緩解持續(xù)時間為7.6個月。一項關于BV治療皮膚T細胞淋巴瘤的國際多中心研究中，接受治療的PC-ALCL患者中位緩解時間約為7.6個月[17]。

盡管本中心的患者有2例為EBV-DNA陽性，EBV與淋巴瘤患者預后有著密切聯(lián)系，但在PC-ALCL中，很少有腫瘤細胞表達EBV相關抗原，若患者腫瘤細胞出現(xiàn)EBER陽性，需要排查同時伴CD30和T細胞標記的B細胞淋巴瘤，如漿母細胞淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤[18-19]。本研究中的7例患者EBER檢測結(jié)果均為陰性，且EB感染與患者預后無明顯關聯(lián)。

由于PC-ALCL尚缺乏大數(shù)據(jù)分析，盡管大部分患者預后良好，但在如何進一步預防復發(fā)、改善生活質(zhì)量方面仍需探索最佳治療策略。本研究結(jié)果顯示，對于區(qū)域型、廣泛型患者應采取不同的治療手段，生活質(zhì)量、外觀等指標可能也需要作為是否行化療的評估因素。針對區(qū)域型病灶患者，早期化療相比放療或觀察等待是否獲益更大、廣泛型患者是否需要早期啟動新藥治療均需進一步研究。