住院患者感染耐藥陰溝腸桿菌危險因素的Meta分析

柳舟 張亮 董衛(wèi)國 夏文芳 王常永 王璐 李光 吳玲玲

陰溝腸桿菌(EC)具有周身鞭毛，無芽孢及莢膜，兼性厭氧，具有O、H、K三種抗原成分，是常見的條件致病菌[1]。EC感染常累及多個系統(tǒng)，如呼吸、血液、皮膚軟組織、泌尿及神經(jīng)系統(tǒng)等，與患者的免疫狀態(tài)、臨床診療及操作密切相關[2]。2018年全國細菌耐藥監(jiān)測報告結果顯示，革蘭陰性菌前5名包含EC，共計90 329株[3]?？咕幬餅E用、移動耐藥基因元件整合子及抗菌藥物外排系統(tǒng)使EC易定植、變異、多重耐藥，了解感染危險因素，加強監(jiān)測，及時針對性治療，可顯著提高住院患者抗感染治療的療效，同時降低病死率[4]。目前關于住院患者感染EC的相關研究多為單中心，且樣本量相對不足，部分研究設計暴露因素不全或缺乏對照，結論意義有限[5]。本研究旨在對住院患者感染耐藥EC的高危因素進行全面系統(tǒng)性評價，以期為臨床防控提供理論基礎。

資料與方法

1.文獻檢索：檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫、萬方、維普、Pubmed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中住院患者感染耐藥EC危險因素的臨床研究。同時手工檢索參考文獻，如遇數(shù)據(jù)不全，嘗試郵件聯(lián)系以補充。中文數(shù)據(jù)庫采用主題詞與關鍵詞檢索，檢索詞：陰溝腸桿菌、耐藥陰溝腸桿菌、醫(yī)院感染/醫(yī)院獲得性感染、耐藥/多重耐藥、危險因素、影響因素；英文數(shù)據(jù)庫采用主題詞和自由詞檢索，檢索詞：Enterobacter cloacae/EC、Drug-resistant Enterobacter cloacae、Hospital infection、Antibiotic resistant、Multidrug-resistant、Healthcare associated infection、Risk factor、Influence factor。檢索時間從建庫至2021年3月25日。

2.文獻納入與排除標準：納入標準：(1)研究類型：隊列研究/病例對照研究，限中英文；(2)研究對象：耐藥EC與非耐藥EC；(3)診斷標準：明確耐藥EC感染的診斷方法與標準；(4)納入文獻中均含危險因素，且至少含3個以上。排除標準：(1)病例報告、綜述、基礎研究或社區(qū)來源的相關研究；(2)數(shù)據(jù)不全，且無法補充；(3)論文或數(shù)據(jù)重復；(4)文獻質量低。

3.文獻獲取及質量評價：由兩名研究者按納入及排除標準，檢索并篩選文獻，提取資料，如遇分歧，則雙方討論或征求第三方意見。資料提取內容：(1)納入研究的基本信息：第一作者、文題、發(fā)表時間/雜志、研究地等；(2)研究設計類型；(3)試驗組與對照組的例數(shù)；(4)暴露因素。采用Cochrane風險評價工具進行文獻質量評估[6]，并利用RevMan 5.3軟件制圖。

4.統(tǒng)計學處理：應用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。計量資料采用均數(shù)差(MD)及95%CI表示；計數(shù)資料采用比值比(OR)及95%CI表示。采用χ2檢驗評估各研究間異質性，若P>0.1，I2≤50%，異質性低，采用固定效應模型；若P≤0.1，I2>50%，分析可能異質性來源，采用隨機效應模型。分別采用固定與隨機效應模型進行敏感性分析。利用漏斗圖評估偏倚風險，若圖形對稱則提示無偏倚。

結 果

1.文獻檢索流程及結果：最初檢索文獻667篇，其中英文375篇，中文292篇，經(jīng)閱讀文題、摘要后按納入及排除標準獲得287篇，剔除重復發(fā)表論文78篇，綜述61篇，研究設計不符合43篇，基礎研究29篇，數(shù)據(jù)不全38篇，非住院患者20篇，最終納入18篇文獻進行Meta分析，其中耐藥組832例，非耐藥組1 539例。納入文獻的基本特征詳見表1。

表1 納入文獻的基線特征

2.納入研究的方法質量學評價：采用Cochrane手冊提供的文獻質量評價工具對納入文獻的質量進行評價[6]，并利用RevMan制作文獻質量評價圖，其中紅色是高風險，黃色風險未知，綠色是低風險。見圖1。

圖1 文獻偏倚風險質量評價圖

3.Meta分析結果

(1)一般情況：Meta分析結果顯示，年齡≥60歲、急性生理學和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅱ(APACHEⅡ)評分>20分、入住ICU、住院時間≥14天均是住院患者感染耐藥EC的危險因素(P<0.05)，見圖2。

圖2 住院患者感染耐藥EC一般情況比較的森林圖(A.住院時間；B.APACHE Ⅱ評分；C.入住ICU；D.年齡)

(2)特殊診療：Meta分析結果顯示，使用糖皮質激素及質子泵抑制劑均是住院患者感染耐藥EC的危險因素(P<0.05)，見圖3。

圖3 住院患者感染耐藥EC特殊診療比較的森林圖(A.糖皮質激素；B.質子泵抑制劑)

(3)基礎情況：Meta分析結果顯示，肺部感染、低蛋白血癥、靜脈營養(yǎng)及機械通氣均是住院患者感染耐藥EC的危險因素(P<0.05)，見圖4。

圖4 住院患者感染耐藥EC基礎情況比較的森林圖(A.肺部感染；B.低蛋白血癥；C.機械通氣；D.靜脈營養(yǎng))

(4)侵入性操作：Meta分析結果顯示，鼻胃管、導尿管、中心靜脈導管、氣管插管/切開、纖維支氣管鏡等侵入性操作均是住院患者感染耐藥EC的危險因素(P<0.05)，見圖5。

圖5 住院患者感染耐藥EC侵入性操作比較的森林圖(A.中心靜脈導管；B.導尿管；C:氣管插管/切開；D:鼻胃管；E:侵入性操作；F：纖維支氣管鏡)

(5)抗菌藥物使用：Meta分析結果顯示，碳青霉烯類、頭孢菌素類、β內酰胺酶抑制劑、喹諾酮類、糖肽類及抗菌藥物聯(lián)用均是住院患者感染耐藥EC的危險因素(P<0.05)，見圖6。

圖6 住院患者感染耐藥EC抗菌藥物比較的森林圖(A.碳青霉烯類；B.喹諾酮類；C.頭孢菌素類；D：β內酰胺酶抑制劑；E：抗菌藥物聯(lián)用；F：糖肽類)

4.發(fā)表偏倚分析：對各暴露因素指標繪制漏斗圖，絕大部分均勻分布于對稱軸兩側，且大多位于中上部，提示無顯著發(fā)表偏倚。

討 論

EC分布廣泛，痰液/肺泡灌洗液、膿液、胸/腹腔積液、血液、尿液、腦脊液、鼻咽試子等均可分離，且常合并其他革蘭陰性菌混合感染，預后欠佳[2]。EC常導致多系統(tǒng)感染，包括重癥肺炎、腎盂腎炎、膀胱炎、膿毒癥、腦膜炎、急性骨髓炎等[25]。抗菌藥物濫用導致耐碳青霉烯類腸桿菌(CRE)包括產(chǎn)ESBL酶及AmpC酶的EC，廣泛分布于ICU、神經(jīng)外科、骨科、呼吸內科、燒傷科、新生兒科等[26]。耐藥EC感染可致膿毒癥，嚴重可致多器官功能衰竭，危及生命。

本研究通過分析，最終篩選出18種危險因素，其中年齡≥60歲、入住ICU、APACHE Ⅱ評分>20分、住院時間≥14天均是耐藥EC感染的危險因素。高齡患者器官功能衰退，抵抗力及免疫力下降，更易合并耐藥菌感染。APACHE Ⅱ評分是最常用的危重病情評估量表，評分越高，死亡風險越大。醫(yī)院由于廣泛分布條件致病菌，從而導致感染風險升高。ICU病房因封閉式管理，聚集大量危重癥患者，侵入性診療較多，人工氣道患者多，易產(chǎn)生耐藥菌。糖皮質激素易導致不同程度的免疫抑制，從而誘發(fā)多重耐藥菌及真菌感染，應更謹慎、合理、規(guī)范化使用，降低耐藥EC感染[27]。低蛋白血癥導致血漿膠體滲透壓下降，有效血容量不足，微循環(huán)障礙，重要臟器灌注不足，免疫功能低下易伴嚴重感染[28]。胃腸術后、消化道出血患者常采用高滲性、高濃度的靜脈營養(yǎng)，經(jīng)中心靜脈輸注極易致細菌繁殖，不僅易形成附壁血栓，且易形成生物被膜致血源感染。人工氣道破壞呼吸道自然屏障，使其功能及抵抗力下降，同時交叉感染、呼吸機管路污染、不嚴格無菌操作、吸痰均可導致EC耐藥[29]。

侵入性操作也是醫(yī)院感染耐藥EC的危險因素。本研究中侵入性操作OR最高(OR=6.25)，其次為尿管(OR=3.75)、人工氣道(OR=2.50)及中心靜脈導管(OR=2.15)。侵入性操作突破機體天然防御屏障，易將定植于呼吸道、泌尿系及皮膚黏膜的細菌帶入，形成帶菌生物被膜，增加感染風險。操作前需充分評估必要性，嚴格無菌操作，每日評估導管情況，及時拔除管路，最大程度減少導管留置時間，警惕導管感染。耐青霉烯類、β內酰胺酶抑制劑、糖肽類及抗菌藥物聯(lián)用也是感染耐藥EC的危險因素。產(chǎn)AmpC酶及超廣譜β內酰胺酶(ESBL酶)的EC可水解青霉素、頭孢菌素及β內酰胺酶抑制劑，形成天然耐藥；EC廣泛存在由AcrA、AcrB及tolC組成AcrAB-TolC主動外排系統(tǒng)，可主動泵出抗菌藥物，使其濃度下降，難達目標藥物濃度，產(chǎn)生耐藥[30]。EC耐藥性可通過質粒、轉座子、整合子介導與其他耐藥基因聯(lián)合，在不同屬種細菌、跨地區(qū)間廣泛傳播[31]。抗感染治療應嚴格掌握指征，提高微生物送檢率，及時根據(jù)藥敏試驗結果選擇藥物，減少不必要的抗菌藥物使用。

本研究的局限性：(1)部分暴露因素納入文獻較少，樣本量相對不足，結論可靠性受限；(2)部分文獻數(shù)據(jù)描述形式不同，導致無法分析；(3)抗菌藥物未描述使用劑量、頻率，可比性受限；(4)醫(yī)療機構對抗菌藥物監(jiān)管、無菌操作及臨床管控不同，導致研究之間存在異質性。

綜上，本系統(tǒng)性評價結果顯示，高齡、入住ICU、住院時間長、APACHE Ⅱ評分高、低蛋白血癥、靜脈營養(yǎng)、機械通氣、侵入性操作、糖皮質激素、部分抗菌藥物及抗菌藥物聯(lián)用均是感染耐藥EC的危險因素，臨床上應加強管控，嚴格無菌操作，注意手衛(wèi)生，減少不必要侵入性操作(氣管插管/切開、中心靜脈導管等)，嚴格掌握抗菌藥物使用指征，避免濫用，減少EC耐藥。