青年人群結(jié)直腸腺瘤患者發(fā)病的危險(xiǎn)因素及臨床特征分析

郭曉娟 董海濱 梁晗瑋 方妍彬 于庚平 朱元民 李琳 蔣絢

近年來(lái)結(jié)直腸癌的發(fā)病率逐年升高[1]，基于“腺瘤-不典型增生-癌”的癌變模式，結(jié)直腸腺瘤被認(rèn)為是重要的癌前病變[2-3]。在腺瘤階段進(jìn)行內(nèi)鏡下切除是阻斷并降低結(jié)腸癌發(fā)病率的重要手段。目前國(guó)外推薦對(duì)50歲以上的結(jié)直腸癌高危人群進(jìn)行結(jié)腸鏡篩查[4-5]，但隨著近年全球結(jié)直腸癌發(fā)病年齡前移，20～40歲低年齡段的結(jié)直腸癌患者發(fā)病率較前增加[5]。是否需要前移結(jié)直腸癌篩查標(biāo)定年齡，成為衛(wèi)生-經(jīng)濟(jì)學(xué)重點(diǎn)關(guān)注的研究熱點(diǎn)之一。既往研究多數(shù)關(guān)注結(jié)腸癌發(fā)病的危險(xiǎn)因素，而在腺瘤階段進(jìn)行危險(xiǎn)因素分析的研究十分有限，尤其對(duì)青年人群。因此，本研究選擇青年人群進(jìn)行結(jié)直腸腺瘤發(fā)病的相關(guān)危險(xiǎn)因素及臨床特征分析，為預(yù)測(cè)高危個(gè)體在疾病早期進(jìn)行有針對(duì)性的篩查提供依據(jù)。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象：回顧性納入2016年1月～2019年12月于北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院和航天中心醫(yī)院就診的結(jié)直腸腺瘤患者1 149例，按照年齡范圍將所有患者分為青年組(349例)、中年組(400例)及老年組(400例)。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)行結(jié)腸鏡檢查并經(jīng)組織病理檢查確診；(2)臨床病例資料完整；(3)反復(fù)檢查者僅采用初次就診數(shù)據(jù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有結(jié)直腸手術(shù)史；(2)有家族性息肉病史；(3)明確診斷為惡性腫瘤、炎癥性腸病或腸道感染性疾病；(4)腸道準(zhǔn)備差，影響觀察效果；(5)結(jié)腸鏡未達(dá)到盲腸。根據(jù)問(wèn)卷調(diào)查完成程度，從青年組349例患者中選取資料完整的患者233例作為青年腺瘤組，同時(shí)隨機(jī)納入同期兩院結(jié)腸鏡檢查正常的青年健康體檢者238例作為對(duì)照A組。再根據(jù)結(jié)直腸腺瘤分期，將青年腺瘤組中58例確診為進(jìn)展期腺瘤的患者作為青年進(jìn)展期腺瘤組，從對(duì)照A組中隨機(jī)選取116例受試者作為對(duì)照B組。參考青年聯(lián)合會(huì)年齡劃分定義，將18～40歲定義為青年，41～60歲定義為中年，61～80定義為老年。進(jìn)展期腺瘤的定義：腸息肉組織病理檢查結(jié)果為腺瘤性息肉，且最大腺瘤直徑≥1 cm；或組織病理檢查結(jié)果提示異型增生或典型絨毛狀腺瘤。本研究經(jīng)北京清華長(zhǎng)庚醫(yī)院和航天中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，所有受試者均知情同意。

2.方法：記錄結(jié)直腸腺瘤患者的腺瘤直徑、數(shù)量、分布部位及病理類(lèi)型。采用中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)腫瘤協(xié)作組2012年開(kāi)展的多中心橫斷面臨床研究設(shè)計(jì)“結(jié)腸鏡檢查中發(fā)現(xiàn)大腸腺瘤患者臨床調(diào)查問(wèn)卷”結(jié)合文獻(xiàn)制定問(wèn)卷[6]。采用電話隨訪及病歷回顧的方式收集所有受試者的問(wèn)卷信息，包括性別、年齡、臨床表現(xiàn)、工作性質(zhì)、BMI、精神壓力、失眠、運(yùn)動(dòng)頻率、飲食習(xí)慣、吸煙及飲酒情況、高血脂癥、高血壓病、幽門(mén)螺桿菌(Hp)感染情況、膽囊及闌尾切除術(shù)史及一級(jí)結(jié)直腸癌家族史。

結(jié) 果

1.不同年齡組患者結(jié)直腸腺瘤臨床特征及病理類(lèi)型比較：青年組腺瘤直徑為6～9 mm患者比例均高于中、老年組，直徑≥10 mm患者比例均低于中、老年組，直徑≤5 mm患者比例高于中年組、低于老年組(P<0.05)。青年組、中年組與老年組單發(fā)腺瘤患者比例依次降低，多發(fā)腺瘤患者比例依次升高(P<0.05)。青年組左半結(jié)腸及直腸腺瘤患者比例均高于中、老年組，右半結(jié)腸腺瘤患者比例均低于中、老年組(P<0.05)。見(jiàn)表1。青年組患者腺瘤的病理類(lèi)型以管狀腺瘤為主，其次為鋸齒狀腺瘤，絨毛狀腺瘤占比最少；中、老年組仍以管狀腺瘤多發(fā)，老年組鋸齒狀腺瘤占比最少。青年組與中年組管狀腺瘤及鋸齒狀腺瘤患者比例均高于老年組，絨毛狀腺瘤患者比例均低于老年組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表1 不同年齡組患者結(jié)直腸腺瘤臨床特征比較[例，(%)]

表2 不同年齡組患者結(jié)直腸腺瘤病理類(lèi)型比較[例，(%)]

2.青年人群結(jié)直腸腺瘤患者發(fā)病的危險(xiǎn)因素分析：?jiǎn)我蛩胤治鼋Y(jié)果顯示，BMI、失眠、運(yùn)動(dòng)頻率、吸煙、飲酒、高血壓病、Hp感染、膽囊切除術(shù)史均為青年人群結(jié)直腸腺瘤患者發(fā)病的影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表3。多因素模型校正后發(fā)現(xiàn)BMI及高血壓病均為混雜因素。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，失眠、不運(yùn)動(dòng)(30 min以上≤2次/周)、吸煙≥5 支/日、飲酒>30 g/日、Hp感染及膽囊切除術(shù)史均為青年人群結(jié)直腸腺瘤患者發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表3 青年人群結(jié)直腸腺瘤患者發(fā)病的單因素分析[例，(%)]

表4 青年人群結(jié)直腸腺瘤患者發(fā)病的多因素logistic回歸分析

3.青年人群進(jìn)展期腺瘤患者發(fā)病的危險(xiǎn)因素分析：?jiǎn)我蛩胤治鼋Y(jié)果顯示，吸煙、飲酒、飲食習(xí)慣、BMI、精神壓力、失眠、不運(yùn)動(dòng)、高血壓病均為青年人群進(jìn)展期腺瘤患者發(fā)病的影響因素(P<0.05)。見(jiàn)表5。多因素模型校正后發(fā)現(xiàn)飲酒、飲食習(xí)慣、BMI、精神壓力、高血壓病為混雜因素。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，吸煙、不運(yùn)動(dòng)、失眠均為青年人群進(jìn)展期腺瘤患者發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表5 青年人群進(jìn)展期腺瘤患者發(fā)病的單因素分析[例，(%)]

表6 青年人群進(jìn)展期腺瘤患者發(fā)病的多因素logistic回歸分析

討 論

一項(xiàng)收集1990～2016年歐洲20個(gè)國(guó)家超過(guò)1.4億20～49歲人群的研究數(shù)據(jù)顯示，自2004年以來(lái)，20～29歲人群的結(jié)直腸癌發(fā)病率增長(zhǎng)最多，約為7.9%；30～39歲人群發(fā)病率增長(zhǎng)約4.9%，40～49歲人群發(fā)病率增長(zhǎng)1.6%，提示結(jié)直腸癌發(fā)病年齡前移已成趨勢(shì)[5]。約70%的結(jié)直腸癌由腺瘤演變而來(lái)，進(jìn)展期腺瘤發(fā)生癌變的機(jī)會(huì)更高。因此，腺瘤階段及早發(fā)現(xiàn)病變并干預(yù)是已被證實(shí)的預(yù)防結(jié)直腸癌發(fā)生的最有效手段。針對(duì)結(jié)腸癌高危人群進(jìn)行結(jié)腸鏡篩查的原則符合我國(guó)人口眾多的國(guó)情，也更為高效經(jīng)濟(jì)，尤其在青年人群中預(yù)測(cè)高危個(gè)體、并根據(jù)其特點(diǎn)有針對(duì)性地進(jìn)行篩查及干預(yù)對(duì)早發(fā)結(jié)腸癌的防治意義重大。因此，本研究圍繞青年人群結(jié)直腸腺瘤，尤其是進(jìn)展期腺瘤的臨床特點(diǎn)及其相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行研究，以期對(duì)青年人群結(jié)直腸癌的防治提供有意義信息。

本研究發(fā)現(xiàn)青年人群結(jié)直腸腺瘤以單發(fā)、直徑<10 mm多見(jiàn)，分布于直腸及鋸齒狀腺瘤患者比例均高于中、老年人群；隨年齡增加，多發(fā)腺瘤比例增高，病理類(lèi)型中絨毛狀腺瘤比例增加，符合結(jié)直腸腺瘤發(fā)病隱匿、緩慢進(jìn)展的特征，再次證實(shí)早期干預(yù)可有效預(yù)防腺瘤向癌前狀態(tài)轉(zhuǎn)變的觀點(diǎn)。青年人群結(jié)直腸腺瘤左半結(jié)腸及直腸患者發(fā)病比例均高于中、老年人群，提示肛門(mén)指檢及乙狀結(jié)腸鏡在青年人群早發(fā)結(jié)直腸癌篩查中的重要性，而這些檢查手段簡(jiǎn)便、易行且廉價(jià)，適合人群普查，應(yīng)高度重視其在常規(guī)體檢中的價(jià)值。值得關(guān)注的是，本研究發(fā)現(xiàn)青年人群鋸齒狀腺瘤比例為7.4%，明顯高于其他年齡段。由于不同于傳統(tǒng)腺瘤的癌變途徑，鋸齒狀腺瘤可通過(guò)鋸齒狀通路進(jìn)行癌變，如鋸齒狀腺瘤伴細(xì)胞異型增生，其進(jìn)展為結(jié)直腸癌的時(shí)間將會(huì)大大提前，提示鋸齒狀腺瘤與早發(fā)結(jié)直腸癌關(guān)系密切，與既往文獻(xiàn)報(bào)道觀點(diǎn)一致[7]。此外，鋸齒狀腺瘤在內(nèi)鏡下多呈扁平形態(tài)，易漏診；腺管結(jié)構(gòu)接近正常黏膜，易被誤診為增生性息肉。因此，青年人群結(jié)腸鏡篩查應(yīng)充分重視息肉樣病變并積極給予鉗除。

既往探討青年人群腺瘤患者危險(xiǎn)因素的研究較少[8]。本研究結(jié)果顯示，吸煙≥5 支/日、不運(yùn)動(dòng)、失眠、飲酒>30 g/日、膽囊切除術(shù)史、Hp感染均為青年人群結(jié)直腸腺瘤患者發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，吸煙、不運(yùn)動(dòng)和失眠均為青年進(jìn)展期結(jié)直腸腺瘤患者發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，吸煙5～20 支/d的青年人群結(jié)直腸腺瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為不吸煙者的1.99倍，吸煙>20 支/d的青年人群結(jié)直腸腺瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為不吸煙者的3.254倍，吸煙的青年人群結(jié)直腸進(jìn)展期腺瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為不吸煙者的7.512倍。煙草中含有大量的致癌成分，同時(shí)吸煙可導(dǎo)致機(jī)體的氧化應(yīng)激反應(yīng)和DNA損傷，從而產(chǎn)生多種致癌物質(zhì)[9]。提示戒煙在預(yù)防青年人群結(jié)直腸腺瘤的必要性，同時(shí)吸煙人群更應(yīng)重視結(jié)腸鏡篩查。運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)排便、增強(qiáng)免疫功能，降低膽汁酸分泌[10]，本研究結(jié)果顯示，不運(yùn)動(dòng)是青年人群結(jié)直腸腺瘤及進(jìn)展期腺瘤患者發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與既往研究結(jié)論相似。本研究還發(fā)現(xiàn)失眠是青年人群結(jié)直腸腺瘤及進(jìn)展期腺瘤患者發(fā)病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。睡眠在結(jié)直腸進(jìn)展期腺瘤發(fā)病中起重要作用，這是否與腦-腸互動(dòng)、神經(jīng)-心理-腸道菌群相關(guān)，仍需進(jìn)一步大樣本、深入研究。

目前酒精被WHO列為一級(jí)致癌物，有研究報(bào)道酒精會(huì)增加結(jié)直腸腺瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]，本研究結(jié)果顯示飲酒量>30 g/日青年人群結(jié)直腸腺瘤發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)是飲酒量<18 g/日的2.642倍。本研究還提示Hp感染是青年人群結(jié)直腸腺瘤患者發(fā)病的危險(xiǎn)因素，既往亦有類(lèi)似報(bào)道，可能與Hp感染引起的血清胃泌素升高有關(guān)[12]。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)膽囊切除患者腸肝循環(huán)加快，進(jìn)入腸道的膽汁酸增加，從而增加次級(jí)膽汁酸與腸黏膜的接觸，參與大腸上皮細(xì)胞的增殖及變異，導(dǎo)致大腸黏膜的損傷，進(jìn)而引起結(jié)直腸癌的發(fā)生[13]。本研究顯示膽囊術(shù)后的青年人群發(fā)生結(jié)直腸腺瘤的風(fēng)險(xiǎn)是健康人群的2.26倍。既往研究顯示，一級(jí)結(jié)直腸癌家族史可增加結(jié)直腸腺瘤及結(jié)直腸癌的患病風(fēng)險(xiǎn)[14]，本研究中一級(jí)結(jié)直腸癌家族史與青年人群結(jié)直腸腺瘤發(fā)病無(wú)顯著相關(guān)性，考慮與樣本量有一定關(guān)系，此外青年人群發(fā)病可能更多關(guān)聯(lián)于基因突變、生活方式等。

既往研究顯示膳食成分影響結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生[15]。如奶制品攝入是結(jié)直腸腺瘤的保護(hù)因素[16]，高脂肪和高糖飲食會(huì)增加結(jié)直腸腺瘤風(fēng)險(xiǎn)，而高纖維飲食會(huì)降低其風(fēng)險(xiǎn)。紅肉和白肉與結(jié)直腸腺瘤發(fā)生的相關(guān)性報(bào)道不一[17]。本研究在對(duì)膳食成分如白肉、紅肉、奶制品及蔬菜的觀察中未得出相關(guān)性結(jié)論。此外，既往對(duì)結(jié)直腸腺瘤的Meta分析顯示肥胖可增加其患病風(fēng)險(xiǎn)，其可能機(jī)制為內(nèi)臟脂肪沉積可影響機(jī)體內(nèi)胰島素和胰島素樣生長(zhǎng)因子-1的表達(dá)水平，進(jìn)而釋放部分炎癥因子，導(dǎo)致結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生[18]。本研究中，單因素分析顯示BMI是青年結(jié)直腸腺瘤患者發(fā)病的影響因素，但多因素模型校正后發(fā)現(xiàn)BMI為混雜因素，因此仍需擴(kuò)大樣本量后進(jìn)一步研究。

綜上所述，健康的生活習(xí)慣對(duì)有效預(yù)防青年人群結(jié)直腸腺瘤的發(fā)生、發(fā)展十分重要。吸煙、不運(yùn)動(dòng)及失眠可增加青年人群進(jìn)展期腺瘤的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，臨床篩查工作中應(yīng)重視對(duì)此類(lèi)不良生活習(xí)慣的問(wèn)診與篩查。青年人群結(jié)直腸腺瘤以單發(fā)、直徑小、管狀腺瘤多見(jiàn)，分布于直腸及鋸齒狀腺瘤患者比例均高于其他年齡段人群。因此，應(yīng)重視推廣肛門(mén)指檢及乙狀結(jié)腸鏡等簡(jiǎn)便易行的篩查手段。建議對(duì)有上述危險(xiǎn)因素的高風(fēng)險(xiǎn)人群盡早進(jìn)行結(jié)腸鏡篩查并積極鉗除息肉。本研究為回顧性研究、樣本量有限、臨床數(shù)據(jù)不夠詳盡，存在一定局限性，未來(lái)進(jìn)一步開(kāi)展前瞻性、大樣本量研究仍十分必要。