膿毒癥合并急性腎損傷生存預后列線圖預測模型的構建與驗證

林澤華 黎代強 陳琳

膿毒癥是由明確或可疑感染引起的全身性炎癥反應綜合征，宿主對感染反應失調會導致多器官功能障礙，危及患者生命[1]。急性腎損傷(AKI)在膿毒癥中的發(fā)病率約為20%，可使膿毒癥死亡率升高[2]。膿毒癥合并AKI的生存預后與血流動力學改變、炎性因子、疾病嚴重程度等因素有關，控制這些因素有利于改善患者預后，降低死亡風險[3]。目前臨床尚缺乏一種便捷、可視化、高效率的膿毒癥合并AKI預后風險評估手段[4]。列線圖將logistic回歸分析結果圖形化，能直觀描述多個預測變量之間的量變關系，使臨床醫(yī)生實現(xiàn)快速評估預后風險，對后期實施針對性干預措施并改善預后具有重要意義?；诖?，本研究旨在建立可視化的膿毒癥合并AKI預后列線圖預測模型，為臨床方便、快速識別高風險患者提供參考。

對象與方法

1.對象:回顧性納入2016年10月～2021年4月在本院ICU治療的192例膿毒癥合并AKI患者。納入標準：(1)符合膿毒癥和AKI的診斷標準[5]；(2)年齡≥18歲；(3)治療依從性較好；(4)電子病歷、隨訪資料完整。排除標準：(1)ICU住院時間≤24 h或入院后立即進行透析治療；(2)合并尿毒癥、代謝性疾病、血液系統(tǒng)疾病、惡性腫瘤；(3)由腎血管性、腎小管性、腎小球性等因素引起的AKI；(4)既往存在腎功能不全。本研究已經過我院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

2.方法：查閱患者電子病歷及隨訪信息，收集臨床資料，包括性別、年齡、BMI、AKI分期、合并低蛋白血癥情況、肌酐(Cr)、血鉀、急性生理學和慢性健康狀況評分系統(tǒng)Ⅲ(APACHE Ⅲ)評分、尿量、液體平衡量、器官衰竭數(shù)量、使用血管活性藥物情況、機械通氣、輸注血液制品、ICU住院時間、PLT計數(shù)、降鈣素原(PCT)、血清白蛋白(ALB)、C反應蛋白(CRP)、國際標準化比值(INR)、乳酸(LA)、輔助性T細胞(Th)17、IL-17、可溶性髓樣細胞觸發(fā)受體-1(sTREM-1)、血管生成素-2(Ang-2)、B型鈉尿肽(BNP)。統(tǒng)計患者生存預后情況，以患者入住ICU時間為觀察起點，以死亡為截止事件，隨訪時間最長為28 d。根據(jù)隨訪截止時的預后情況將192例患者分為死亡組88例(45.83%)和存活組104例(54.17%)。

結 果

1.兩組患者臨床資料比較：死亡組AKI 3期、合并低蛋白血癥、器官衰竭數(shù)量>3 個、機械通氣患者比例及Cr、Th17、IL-17水平、液體平衡量、ICU住院時間均高于存活組，AKI 1期患者比例及ALB水平均低于存活組(P<0.05)，兩組患者其余項目比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床資料比較

2.膿毒癥合并AKI預后的多因素logistic回歸分析：多因素logistic回歸分析結果顯示，AKI分期(2期、3期)、ICU住院時間、Th17、IL-17水平及液體平衡量是膿毒癥合并AKI預后的獨立影響因素(P<0.05)。見表2。

表2 膿毒癥合并AKI預后的多因素logistic回歸分析

3.列線圖預測模型的建立及內部驗證：將多因素logistic回歸分析中的獨立影響因素作為預測變量，建立膿毒癥合并AKI預后列線圖預測模型。見圖1。預測模型經內部驗證，CI=0.864，其預測膿毒癥合并AKI預后校正曲線趨勢接近理想曲線，模型內部驗證前后平均絕對誤差為0.031。ROC曲線分析結果顯示，預測模型預測膿毒癥合并AKI預后的ROC曲線下面積(AUC)、敏感度、特異度分別為0.864(95%CI0.805～0.905)、0.795、0.798。見圖2。經Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗，該模型的風險預測值與實際值的χ2=11.598，P=0.170。

圖1 膿毒癥合并AKI預后的列線圖預測模型

圖2 膿毒癥合并AKI預后的列線圖預測模型預測效能的ROC曲線

討 論

膿毒癥合并AKI患者入住ICU后28 d死亡率較高，本研究結果顯示，192例患者死亡率為45.83%，與張玲等[6]研究報道的46.15%相近。建立膿毒癥合并AKI預后可視化列線圖預測模型，對疾病早期甄別、干預及減少死亡均具有指導意義。

本研究中膿毒癥合并AKI預后的獨立影響因素與既往研究不同，可能與研究對象的納入與排除標準及隨訪時間不同有關[7]。膿毒癥發(fā)生AKI的病理基礎包括腎臟微循環(huán)障礙、免疫炎性損傷、凝血級聯(lián)反應激活、腎小管上皮細胞適應性反應等[8-9]。AKI分期越高，提示患者腎功能損傷越嚴重，死亡風險越高。臨床上需加強高AKI分期診斷和治療力度，爭取治療時機，以延緩AKI進展惡化?；颊逫CU住院時間延長，預示其病情加重，全身炎癥反應和AKI同時侵害患者全身系統(tǒng)功能，升高死亡風險。此外，長期入住ICU可可使呼吸機相關性肺炎、導管相關性感染等并發(fā)癥的發(fā)生率及病死風險升高[10]。膿毒癥的發(fā)生和發(fā)展與淋巴細胞刺激炎癥反應并調節(jié)免疫應答有關。Th17可分泌IL-17和IL-22，對抗細胞外細菌和霉菌，具有免疫防御功能。Th17在膿毒癥機體中高表達，對膿毒癥的早期診斷具有較高的敏感度和特異度[11]。Th17水平升高，大量炎癥細胞濃集于感染區(qū)域，使炎癥反應和膿毒癥病情加重，增高死亡率。IL-17為致炎細胞因子，可激活T細胞，刺激內皮細胞、上皮細胞、成纖維細胞產生細胞因子，如化學增活素、IL-8、IL-6等，上述細胞及細胞因子協(xié)同介導炎癥的發(fā)生和發(fā)展?？梢奍L-17水平偏高，炎癥反應劇烈，膿毒癥加重，對全身臟器造成器質性損傷，導致其功能衰退，患者死亡風險升高。本研究結果中，死亡組患者Th17及IL-17水平均明顯高于存活組，與龐玉洪等[12]的研究一致。多因素logistic回歸分析結果顯示，Th17和IL-17是膿毒癥合并AKI死亡的影響因素，因此臨床應密切關注Th17和IL-17水平異常患者，及時采取干預措施控制炎癥反應，降低病死風險。相關研究表明，液體復蘇可減弱內毒素介導的腫瘤壞死因子-α、IL-8及IL-1β等促炎性因子合成，升高抗炎介質IL-10水平[13]。液體平衡常被應用于膿毒癥合并AKI的輔助治療，但過度液體輸入可引起組織器官水腫，增大氧彌散距離，阻礙微循環(huán)，進而誘發(fā)多臟器功能障礙，提高死亡率[14]。郭妍妍等[15]研究表明，液體超負荷會提高膿毒癥性AKI的病死率。因此，臨床應合理控制液體平衡量，避免因液體超負荷引起組織器官損傷而導致患者死亡。

近年來，列線圖預測模型表現(xiàn)出良好的預測效能[16]。本研究建立膿毒癥合并AKI預后列線圖預測模型，其預測的AUC、特異度及敏感度均較高，說明該模型具有較高的預測價值。Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗結果顯示該模型的風險預測值與實際值之間比較差異無統(tǒng)計學意義，說明模型預測效能較好。列線圖應用中運算較簡單，評估過程簡便、快速。臨床醫(yī)生可通過查閱患者一般資料、病歷資料及血常規(guī)檢查結果獲取模型預測變量信息，無需額外增加檢測或復查項目即可獲得列線圖應用的前期數(shù)據(jù)，能節(jié)省預測時間，實現(xiàn)快速評估，使更多患者受益。由于本研究樣本量較小，可能導致結果存在偏倚，后續(xù)還需更大樣本量的研究進一步證實。本研究中的列線圖預測模型僅經過內部驗證，缺乏來自外部中心數(shù)據(jù)的外部驗證，故該模型在推廣應用前還需更多外部證據(jù)支持。

綜上所述，AKI分期、ICU住院時間、Th17、IL-17水平、液體平衡量均可影響膿毒癥合并AKI的預后，基于上述指標建立的列線圖預測模型預測效能較好，具有一定的臨床適用性。