免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)風(fēng)濕性不良反應(yīng)的診療進(jìn)展

郭雪美 周佳鑫 張文

腫瘤免疫治療為近年來腫瘤治療的突破性進(jìn)展之一，而其中最常應(yīng)用的是免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)。目前臨床常用的ICIs主要包括程序性死亡受體(PD)-1抑制劑、PD-配體1(PD-L1)抑制劑及細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原(CTLA)-4抑制劑[1-2]。ICIs在治療腫瘤的同時(shí)，因其會(huì)激活機(jī)體免疫反應(yīng)特別是引起T淋巴細(xì)胞活化，從而可能會(huì)導(dǎo)致一系列免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAEs)，并可累及全身多個(gè)系統(tǒng)，其中部分不良反應(yīng)可能會(huì)嚴(yán)重影響患者預(yù)后乃至危及生命[3-4]。鑒于目前ICIs在腫瘤患者中的應(yīng)用越來越廣泛，irAEs的出現(xiàn)及其帶來的挑戰(zhàn)也相應(yīng)增多，很多臨床專科均積極參與irAEs的診療中。由于irAEs與傳統(tǒng)的自身免疫性疾病存在某些相似及不同之處，且irAEs的處理常涉及免疫抑制治療，因此也進(jìn)一步引起了風(fēng)濕免疫科醫(yī)生的注意。鑒于irAEs多樣的臨床表現(xiàn)，本文著重于討論ICIs相關(guān)的風(fēng)濕性不良反應(yīng)。在臨床工作中，醫(yī)生們有時(shí)會(huì)忽視患者肌肉、骨關(guān)節(jié)的癥狀，但目前這部分不良反應(yīng)也開始引起腫瘤科和風(fēng)濕免疫科醫(yī)生的重視。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧分析結(jié)果表明，有11.3%的腫瘤患者在免疫治療后會(huì)出現(xiàn)肌肉、骨關(guān)節(jié)方面的不良反應(yīng)[5]。關(guān)節(jié)痛和肌痛為最常見的肌肉、骨關(guān)節(jié)相關(guān)癥狀，且整體來看單純的關(guān)節(jié)痛或肌痛通常程度較輕，預(yù)后較好[6-7]。從已發(fā)表的研究來看，目前臨床主要關(guān)注的ICIs相關(guān)風(fēng)濕性不良反應(yīng)最常見的為炎性關(guān)節(jié)炎(IA)、風(fēng)濕性多肌痛(PMR)和肌炎。當(dāng)然也有一些少見的臨床表現(xiàn)如巨細(xì)胞動(dòng)脈炎、硬皮病、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(ANCA)相關(guān)血管炎等的報(bào)道[6-9]。本文主要討論ICIs常見風(fēng)濕不良反應(yīng)即IA、PMR和肌炎及其相應(yīng)的臨床診療處理。此外，對(duì)于既往有風(fēng)濕性疾病的患者，是否可以使用ICIs及使用ICIs后出現(xiàn)不良反應(yīng)后的處理，均是臨床工作中的常見問題，也將一并討論。

一、IA

IA為最常見的ICIs相關(guān)風(fēng)濕性不良反應(yīng)之一，目前研究表明其發(fā)生率為0.7%～5.1%，從應(yīng)用ICIs到出現(xiàn)IA的中位時(shí)間為120天，可表現(xiàn)為多關(guān)節(jié)炎、寡關(guān)節(jié)炎或單關(guān)節(jié)炎，且嚴(yán)重程度也可不等。從臨床分型來看，部分IA患者會(huì)表現(xiàn)為類似于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的特點(diǎn)，但與傳統(tǒng)RA不同的是，這部分IA患者血清類風(fēng)濕因子(RF)和抗環(huán)胍氨酸肽抗體(ACPA)通常為陰性，但影像學(xué)會(huì)出現(xiàn)滑膜炎及骨侵蝕的表現(xiàn)。也有部分患者會(huì)出現(xiàn)類似脊柱關(guān)節(jié)炎(SpA)或銀屑病關(guān)節(jié)炎(PsA)的附著點(diǎn)炎表現(xiàn)，且通常這類患者的血人類白細(xì)胞抗原(HLA)-B27為陰性[6-7,10-11]。

從臨床診療的角度來講，當(dāng)腫瘤患者在使用ICIs后出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛表現(xiàn)時(shí)，首先需確定的是關(guān)節(jié)腫痛是否與ICIs治療相關(guān)。因此應(yīng)詳細(xì)了解患者既往有無關(guān)節(jié)炎方面的病史，此次的關(guān)節(jié)癥狀是否為應(yīng)用ICIs后新發(fā)，此外詳細(xì)的關(guān)節(jié)體格檢查、炎癥指標(biāo)(如紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白)及血清自身抗體檢查(如抗核抗體、RF、ACPA等)也是鑒別診斷所必須。此外其他一些常見的關(guān)節(jié)炎(如骨關(guān)節(jié)炎、晶體性關(guān)節(jié)炎、感染性關(guān)節(jié)炎、創(chuàng)傷性關(guān)節(jié)炎等)也均需進(jìn)行常規(guī)鑒別。

確診為ICIs相關(guān)IA后，是否需停用ICIs目前尚無足夠充分的臨床證據(jù)支持。有文獻(xiàn)表明25%的患者在出現(xiàn)ICIs相關(guān)IA后停用了ICIs[11]?？紤]到腫瘤治療本身的特殊性，一般來說，對(duì)于輕度IA患者，可考慮繼續(xù)使用ICIs治療；對(duì)于中重度患者，腫瘤科醫(yī)生應(yīng)與風(fēng)濕免疫科醫(yī)生進(jìn)行充分溝通，以決定是否需停用腫瘤免疫治療[6]。對(duì)于因IA停用ICIs的患者，在關(guān)節(jié)炎得到控制后，需由腫瘤科醫(yī)生與風(fēng)濕科醫(yī)生討論確定是否能夠進(jìn)行免疫治療再挑戰(zhàn)。

ICIs相關(guān)IA的治療需根據(jù)其臨床嚴(yán)重程度來確定。對(duì)于輕癥患者，使用非甾類抗炎藥(NSAIDs)即能較好地控制關(guān)節(jié)癥狀。對(duì)于單關(guān)節(jié)炎或寡關(guān)節(jié)炎患者也可選擇局部關(guān)節(jié)腔注射糖皮質(zhì)激素進(jìn)行治療，在治療的同時(shí)還可進(jìn)行關(guān)節(jié)液檢查以進(jìn)行鑒別診斷。若經(jīng)上述治療效果不佳，則需考慮給予全身糖皮質(zhì)激素治療[6，11]。大部分ICIs相關(guān)IA患者在給予小到中等劑量糖皮質(zhì)激素后(潑尼松中位劑量20 mg/日)即能得到較好的癥狀控制。對(duì)于病情嚴(yán)重或糖皮質(zhì)激素減量后病情復(fù)發(fā)患者，可考慮聯(lián)合應(yīng)用改善病情抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)進(jìn)行治療，其中甲氨喋呤為首選，也可考慮應(yīng)用柳氮磺胺嘧啶、羥氯喹等[11]。對(duì)于小部分難治性患者，還可考慮嘗試應(yīng)用生物制劑[如腫瘤壞死因子(TNF)抑制劑或IL-6受體抗體托珠單抗]進(jìn)行治療[6，11]。其他生物制劑方面，作為CTLA-4激動(dòng)劑，阿巴西普一般不用于ICIs相關(guān)IA的治療，此外IL-17抑制劑的臨床證據(jù)亦較少。目前也已有使用小分子化合物(如托法替布)成功治療ICIs相關(guān)IA的個(gè)案報(bào)道[12]。

二、PMR

PMR也為常見的ICIs相關(guān)風(fēng)濕性不良反應(yīng)，主要見于年齡>50歲的人群，且女性相對(duì)多見。PMR患者的典型表現(xiàn)為肩部和盆部肢帶肌疼痛及僵硬，可有乏力、低熱等表現(xiàn)。部分PMR患者可能會(huì)合并存在巨細(xì)胞動(dòng)脈炎(GCA)，但在我國(guó)人群中GCA相對(duì)罕見。PMR的輔助檢查常會(huì)有炎癥指標(biāo)(如紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白)升高，血清自身抗體通常為陰性。PMR患者通常對(duì)小-中劑量糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)良好，對(duì)于難治性患者也可考慮予IL-6受體抗體托珠單抗進(jìn)行治療[13-15]。

腫瘤患者在使用ICIs后，可能會(huì)出現(xiàn)類似上述傳統(tǒng)PMR的表現(xiàn)。一般來說，從使用ICIs到發(fā)生PMR樣表現(xiàn)的中位時(shí)間為60天[11]。ICIs相關(guān)PMR的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)特征與傳統(tǒng)PMR相似，不同的是，ICIs相關(guān)PMR患者炎癥指標(biāo)可能會(huì)處于正常水平，且相比傳統(tǒng)PMR，ICIs相關(guān)PMR患者會(huì)更多合并出現(xiàn)外周關(guān)節(jié)炎[6]。

當(dāng)腫瘤患者在使用ICIs后出現(xiàn)肩部和盆部肢帶肌疼痛及僵硬時(shí)，需警惕ICIs相關(guān)PMR的可能?？紤]到腫瘤患者老年人相對(duì)多見，且腫瘤患者本身亦為PMR的好發(fā)人群，因此病史詢問方面首先需了解患者既往有無類似癥狀發(fā)作。臨床醫(yī)生需對(duì)患者進(jìn)行詳細(xì)的體格檢查包括關(guān)節(jié)活動(dòng)情況、四肢肌力檢查等。此外輔助檢查方面需注意炎癥指標(biāo)(紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白)變化、血清自身抗體及肌酸激酶(CK)水平等。影像學(xué)檢查如肌骨超聲、MRI及正電子發(fā)射斷層顯像/X線計(jì)算機(jī)體層成像(PET/CT)等檢查也有助于PMR的診斷。

ICIs相關(guān)PMR整體病情相對(duì)程度較輕，因此在臨床中常會(huì)繼續(xù)應(yīng)用ICIs治療腫瘤。但對(duì)于部分癥狀嚴(yán)重的ICIs相關(guān)PMR患者，腫瘤科醫(yī)生需聯(lián)系風(fēng)濕免疫科醫(yī)生會(huì)診以決定是否需停用ICIs。對(duì)于ICIs相關(guān)PMR的治療，首選NSAIDs治療，若使用NSAIDs效果不佳，目前有研究推薦可先嘗試使用小劑量糖皮質(zhì)激素控制病情[16]，但尚需更多臨床研究的證據(jù)支持。

三、肌炎

ICIs相關(guān)肌炎相對(duì)少見，發(fā)生率為0.6%～1.6%，男性患者多見。部分患者特別是心肌受累或合并重癥肌無力時(shí)可能會(huì)出現(xiàn)病情危重乃至危及生命，因此臨床醫(yī)生需高度重視。ICIs相關(guān)肌炎常急性或進(jìn)展性起病，易發(fā)生于使用ICIs后的第1個(gè)月，但也有晚發(fā)病例報(bào)道。ICIs相關(guān)肌炎臨床輕重程度不一，部分患者可無明顯肌痛及肌無力癥狀，僅實(shí)驗(yàn)室檢查發(fā)現(xiàn)血清CK升高；嚴(yán)重患者則可表現(xiàn)為明顯的肌痛和肌無力并伴有血清CK升高[11,17]。傳統(tǒng)的炎性肌病(IIM)常表現(xiàn)為四肢近端對(duì)稱性肌無力，而ICIs相關(guān)肌炎患者可出現(xiàn)中軸部位肌肉、頸肌、呼吸肌或眼肌等特殊部位的肌肉受累，并有可能出現(xiàn)嚴(yán)重的心肌受累或合并出現(xiàn)重癥肌無力。此外，與傳統(tǒng)IIM不同的是，ICIs相關(guān)肌炎罕見典型的皮肌炎相關(guān)皮疹，且血清肌炎抗體譜通常為陰性，也少見間質(zhì)性肺炎。ICIs相關(guān)肌炎受累肌肉的主要病理表現(xiàn)為肌纖維壞死，并可見主要組織相容性復(fù)合體-1(MHC-1)的高表達(dá)[17-20]。

鑒于ICIs相關(guān)肌炎可能會(huì)嚴(yán)重影響患者預(yù)后，早期識(shí)別和及時(shí)干預(yù)至關(guān)重要。我們建議腫瘤患者在使用ICIs治療后需注意觀察肌肉癥狀變化，并常規(guī)監(jiān)測(cè)血清CK和心肌肌鈣蛋白Ⅰ(cTnI)水平。若患者出現(xiàn)血清CK升高或肌痛、肌無力等癥狀時(shí)，需進(jìn)一步完善肌電圖、肌肉MRI，必要時(shí)行肌肉活檢，以明確診斷。文獻(xiàn)報(bào)道11.3%的ICIs相關(guān)肌炎患者會(huì)合并心肌受累[19]。若患者出現(xiàn)胸悶、心悸等心臟方面癥狀，心電圖結(jié)果異常或血清cTnI水平升高，則應(yīng)高度警惕心肌受累的可能。此外臨床醫(yī)生在病史詢問和體格檢查時(shí)還需注意觀察不典型部位肌肉受累相關(guān)表現(xiàn)如呼吸困難、構(gòu)音障礙、飲水嗆咳等。鑒別診斷方面，輕癥患者常需和PMR進(jìn)行鑒別，但PMR患者一般血清CK水平正常。此外需要與傳統(tǒng)的IIM和其他神經(jīng)肌肉疾病進(jìn)行鑒別，詳細(xì)的病史詢問、血清肌炎抗體譜檢測(cè)及肌肉活檢等有助于明確診斷。由于ICIs相關(guān)肌炎可能會(huì)合并存在重癥肌無力(MG)[19-20]，因此對(duì)于重癥患者必要時(shí)需請(qǐng)神經(jīng)科醫(yī)生會(huì)診以進(jìn)一步除外MG。

在治療方面，首先ICIs相關(guān)肌炎患者均需暫停免疫治療。對(duì)于臨床無明顯癥狀，僅血清CK輕至中度升高的患者，在停用免疫治療后通常其血清CK水平會(huì)逐漸降至正常。對(duì)于存在肌痛、肌無力等臨床癥狀的患者，建議加用中-大劑量糖皮質(zhì)激素治療(潑尼松0.5～2.0 mg·kg-1·d-1或其等效劑量，根據(jù)患者臨床嚴(yán)重程度而定)。對(duì)于病情嚴(yán)重或出現(xiàn)心肌受累患者，可考慮應(yīng)用糖皮質(zhì)激素沖擊治療，并可聯(lián)合使用人免疫球蛋白靜脈輸注，或使用血漿置換治療。免疫抑制劑(如甲氨喋呤、嗎替麥考酚酯、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑等)可作為二線治療方案[6,11,18,21]。對(duì)于難治性心肌炎患者，目前也有使用CTLA-4激動(dòng)劑阿巴西普[22]和阿倫單抗[23]成功治療的個(gè)案報(bào)道，但尚待更多的臨床證據(jù)支持。

針對(duì)ICIs相關(guān)肌炎在病情控制后，是否可接受免疫治療再挑戰(zhàn)，目前相關(guān)的臨床數(shù)據(jù)仍有限。Weill等[24]的研究納入20例使用ICIs后出現(xiàn)肌炎(無心肌受累)的患者，其中9例患者(6例中度，3例重度)在接受糖皮質(zhì)激素治療且病情緩解后進(jìn)行了免疫治療再挑戰(zhàn)(平均停用ICIs的時(shí)間為120天)，再挑戰(zhàn)過程均順利。但在實(shí)際臨床工作中，ICIs相關(guān)肌炎的免疫治療再挑戰(zhàn)仍需根據(jù)患者病情嚴(yán)重程度并經(jīng)腫瘤科和風(fēng)濕免疫科醫(yī)生共同討論后才能決定。

四、既往有風(fēng)濕性疾病的患者

對(duì)于既往有風(fēng)濕性疾病的腫瘤患者，由于一般不會(huì)被納入藥物臨床試驗(yàn)中，因此使用ICIs后風(fēng)濕性疾病變化的臨床數(shù)據(jù)相對(duì)較少。有4項(xiàng)回顧性研究結(jié)果顯示，對(duì)于基礎(chǔ)有風(fēng)濕性疾病的患者，在使用免疫治療之后，部分風(fēng)濕性疾病患者會(huì)出現(xiàn)基礎(chǔ)疾病的復(fù)發(fā)，但也有部分患者會(huì)出現(xiàn)與基礎(chǔ)風(fēng)濕性疾病無關(guān)的新發(fā)irAEs[10,25-27]。整體來看，僅有少部分患者會(huì)因基礎(chǔ)風(fēng)濕性疾病的活動(dòng)而需停用ICIs。鑒于此，歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)建議存在風(fēng)濕性疾病并非腫瘤患者接受免疫治療的禁忌，但若情況允許，應(yīng)在風(fēng)濕性疾病穩(wěn)定的前提下，將患者的基線免疫抑制治療盡可能的減量(推薦將糖皮質(zhì)激素減量至潑尼松10 mg/日口服)[11]。對(duì)于此部分患者，在接受ICIs治療后，若出現(xiàn)ICIs相關(guān)不良反應(yīng)，首先需注意鑒別是基礎(chǔ)風(fēng)濕性疾病的復(fù)發(fā)，還是與基礎(chǔ)風(fēng)濕性疾病無關(guān)的新發(fā)irAEs。對(duì)于基礎(chǔ)風(fēng)濕性疾病復(fù)發(fā)的治療，目前以參考傳統(tǒng)的風(fēng)濕性疾病治療原則為主。此外最后需強(qiáng)調(diào)的是，在開始腫瘤免疫治療之前，EULAR并不推薦對(duì)所有患者常規(guī)行自身抗體方面的檢查[11]。

五、總結(jié)

ICIs相關(guān)風(fēng)濕性不良反應(yīng)并不少見，需引起臨床醫(yī)生重視。腫瘤?？漆t(yī)生在患者使用免疫治療后出現(xiàn)風(fēng)濕性相關(guān)癥狀時(shí)應(yīng)聯(lián)系風(fēng)濕免疫科醫(yī)生會(huì)診。而風(fēng)濕免疫科醫(yī)生應(yīng)熟知ICIs相關(guān)風(fēng)濕性不良反應(yīng)的特點(diǎn)，并在其診療中扮演關(guān)鍵角色。多學(xué)科合作及包括患者共同參與的臨床決策方能獲得更好的診療效果。