膽道閉鎖兒童肝移植術(shù)后90天再入院危險(xiǎn)因素分析

萬雙雙 徐仁應(yīng) 錢永兵 洪 莉 馮 一,5

1.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院臨床營養(yǎng)科(上海 200092）；2.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院臨床營養(yǎng)科(上海 200127）；3.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院肝移植科(上海 200127）；4.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心臨床營養(yǎng)科(上海 200127）；5.上海市小兒消化與營養(yǎng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(上海 200092）

兒童肝移植是治療兒童各種急慢性終末期肝病、肝臟腫瘤和遺傳代謝性疾病的有效手段；膽道閉鎖是兒童肝移植，特別是嬰幼兒肝移植的主要適應(yīng)癥[1]。兒童肝移植從術(shù)前診療、等待肝源、肝移植手術(shù)及術(shù)后免疫治療等全程診療費(fèi)用高。而一旦出現(xiàn)再入院，會(huì)顯著增加醫(yī)療成本[2]。成人肝移植術(shù)后再入院率極高，不同國家報(bào)道的30天再入院率在20.0%～50.8%[2-5]。目前國內(nèi)外關(guān)于兒童肝移植術(shù)后早期再入院的報(bào)道極少。本研究旨在回顧性分析兒童肝移植患者術(shù)后90 天再入院率及其危險(xiǎn)因素。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

回顧性分析上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院、仁濟(jì)醫(yī)院和上海兒童醫(yī)學(xué)中心確診為膽道閉鎖，并于2019 年1 月1 日至2019 年12 月31 日首次接受肝移植手術(shù)治療患兒的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)病符合膽道閉鎖診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；②年齡3～36個(gè)月，③肝移植術(shù)前有完整清晰的腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）圖像。排除標(biāo)準(zhǔn)：①原發(fā)病診斷為遺傳代謝性疾病或肝臟腫瘤；②進(jìn)行≥2次肝移植手術(shù)；③行肝移植當(dāng)次出院前已經(jīng)死亡。該研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（No.SCMCIRB-K2016033）。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 從醫(yī)院的電子病歷系統(tǒng)中回顧性收集數(shù)據(jù)，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)、血生化指標(biāo)、CT人體成分分析和臨床結(jié)局等。人口統(tǒng)計(jì)學(xué)數(shù)據(jù)，包括性別、肝移植時(shí)年齡、身高、體質(zhì)量等。根據(jù)世界衛(wèi)生組織參考圖表[7]計(jì)算按年齡身高Z 值（height-for-age Z score，HAZ）和按年齡體質(zhì)量Z值（weight-for-age Z score，WAZ）。收集肝移植術(shù)后第1周的血生化指標(biāo)，包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）、血小板計(jì)數(shù)（PLT）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶（γ-GT）、腎功能、凝血功能等。采用影像歸檔和通信系統(tǒng)自帶的人工面積測(cè)量工具和Ziostation后處理工作站，測(cè)定第三腰椎層面（L3）的肌肉和脂肪面積。統(tǒng)計(jì)肝移植當(dāng)時(shí)入住重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)的時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間和術(shù)后1年內(nèi)的病死率等臨床結(jié)局。

1.2.2 兒童終末期肝?。╬ediatric end-stage liver disease，PELD）評(píng)分 根據(jù)公式[8]計(jì)算PELD 評(píng)分：PELD=[0.48×Ln(總膽紅素)+1.86×Ln(INR)–0.69×Ln(白蛋白)+0.44×年齡得分+0.67×生長發(fā)育落后]×10。其中，年齡得分：年齡＜1 歲者，計(jì)1 分；年齡≥1 歲者，計(jì)0 分。生長發(fā)育落后：WAZ＜-2或HAZ＜-2，計(jì)1分；否則計(jì)0分。INR為國際標(biāo)準(zhǔn)化比值。PELD評(píng)分越高，提示預(yù)后越差。

1.2.3 血小板減少癥定義 根據(jù)中國成人血小板減少癥急診管理專家共識(shí)[9]，外周血中血小板計(jì)數(shù)＜100×109·L-1定義為血小板減少癥。

1.2.4 再入院定義 術(shù)后90 天內(nèi)再入院：患兒在肝移植術(shù)后90天內(nèi)，因病情需要入住上述三家中任何一家醫(yī)院，且住院時(shí)間超過24 小時(shí)。排除出院前死亡及術(shù)后90 天內(nèi)死亡的患兒。根據(jù)90 天內(nèi)是否再次入院治療，將患兒分為再入院組和未再入院組。同一患兒術(shù)后90 天內(nèi)多次再入院，均視為同一例。術(shù)后30天內(nèi)再入院：患兒在肝移植術(shù)后30天內(nèi)，因病情需要入住上述三家中任何一家醫(yī)院，且住院時(shí)間超過24小時(shí)。排除出院前死亡及術(shù)后30天內(nèi)死亡患兒。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

計(jì)量資料符合正態(tài)分布的以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的以M（P25～P75）表示，組間比較采用Wilcoxon 秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（百分比）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher 精確概率法檢驗(yàn)。采用二分類logistic回歸分析90天再入院的影響因素，選擇向前逐步回歸的方法篩選變量。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患兒再入院時(shí)的相關(guān)情況

共收集肝移植手術(shù)的患兒443 例，其中符合納入標(biāo)準(zhǔn)的患兒共264例，具體篩選流程見圖1。男124例、女140 例，中位年齡6.9（5.6～9.4）月，體質(zhì)量（7.3±1.8）kg，身高（67.6±6.7）cm。

圖1 患兒篩選流程圖

肝移植患兒術(shù)后9 0 天再入院率為2 2.0%（58/264），術(shù)后30天再入院率為12.5%（33/264）。58例患兒再入院時(shí)的臨床表現(xiàn)包括：肝功能異常32例，發(fā)熱30 例，肺炎25 例（其中13 例為重癥肺炎），移植排斥反應(yīng)5例，腸梗阻3例，門靜脈并發(fā)癥3例，動(dòng)脈血栓、消化道出血、藥物性肝損傷、右側(cè)股骨遠(yuǎn)端骨折各1例。

術(shù)后1 年病死率為1.5%（4/264），均為重癥細(xì)菌性肺炎患兒；其中2例合并急性呼吸衰竭，1例合并急性心力衰竭，1例合并急性腎功能衰竭。

2.2 再入院組與未再入院組差異比較

與未再入院組相比，再入院組患兒PELD 評(píng)分、血清總膽汁酸水平、INR 較高，住院時(shí)間較長，血小板計(jì)數(shù)、腰肌面積較低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1、表2。

表1 兩組間基線臨床資料及實(shí)驗(yàn)室結(jié)果比較

表2 兩組間CT人體成分分析和臨床結(jié)局比較

2.3 再入院危險(xiǎn)因素分析

將單因素分析中差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）的變量納入二元logistic 回歸分析。由于INR 與PELD 評(píng)分相關(guān)性顯著，存在共線性，故INR 不納入多變量分析模型。共有5個(gè)變量納入logistic回歸分析模型，分別為：PELD 評(píng)分、血小板計(jì)數(shù)、血清總膽汁酸水平、腰肌面積、住院時(shí)間。血小板計(jì)數(shù)及PELD 評(píng)分轉(zhuǎn)換成二分類變量，其中血小板計(jì)數(shù)＜100×109·L-1為血小板減少癥，PELD評(píng)分＞15為PELD評(píng)分異常升高。其余變量未轉(zhuǎn)換。

結(jié)果提示：血小板減少癥(OR=2.347，95%CI：1.154～4.776)、血清總膽汁酸水平(OR=1.058，95%CI：1.011～1.106)、腰肌面積(OR=0.615，95%CI：0.301～0.989)、住院時(shí)間(OR=1.069，95%CI：1.031～1.109)是兒童肝移植患者術(shù)后90天再入院的獨(dú)立影響因素，P值均＜0.05，見表3。

表3 膽道閉鎖兒童肝移植術(shù)后90天再入院影響因素logistic回歸分析

3 討論

本研究中，兒童肝移植患者術(shù)后30 天、90 天再入院率分別為12.5%、22.0%。經(jīng)檢索目前可獲得的中英文數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，肝移植兒童術(shù)后早期再入院率的相關(guān)報(bào)道很少。本研究的再入院率明顯低于成人肝移植患者術(shù)后再入院率[2]。分析原因，首先是研究人群不同，本研究人群為兒童，原發(fā)病均為膽道閉鎖，沒有其他基礎(chǔ)疾病，預(yù)后較好，膽道閉鎖兒童肝移植術(shù)后5年生存率高達(dá)93%[1]，遠(yuǎn)高于成人。而成人肝移植患者原發(fā)病更復(fù)雜，病情較重，多存在并發(fā)癥或其他基礎(chǔ)疾病。其次，本研究并未納入全部膽道閉鎖兒童，研究人群的篩選流程中可能造成一定的選擇偏倚。最后是失訪偏倚，雖然建議患兒術(shù)后90天內(nèi)出現(xiàn)異常情況時(shí)到推薦的三家醫(yī)院就診，但是不能排除部分患兒在研究期間自行前往其他醫(yī)院住院治療，未計(jì)入再入院的情況。

本研究發(fā)現(xiàn)90 天再入院的危險(xiǎn)因素為血小板減少癥、腰肌面積減少、血清總膽汁酸水平高和住院時(shí)間長。其中腰肌面積減少是90 天再入院的危險(xiǎn)因素，這點(diǎn)非常值得關(guān)注。關(guān)于肌肉減少癥對(duì)兒科患者臨床結(jié)局的不良影響的報(bào)道很多[10-16]；但是肌肉減少癥影響再入院率的報(bào)道很有限[17]。營養(yǎng)評(píng)估及干預(yù)是肝移植術(shù)前管理的重要內(nèi)容之一，而傳統(tǒng)的營養(yǎng)評(píng)估指標(biāo)如身高、體質(zhì)量、血紅蛋白和白蛋白等在本研究中組間差異均不顯著，提示肝移植兒童術(shù)前營養(yǎng)評(píng)估需要探索新指標(biāo)。腰肌面積的測(cè)量和評(píng)估可能是一個(gè)有價(jià)值的營養(yǎng)評(píng)估指標(biāo)。利用肝移植術(shù)前的腹部CT 圖像測(cè)定肌肉面積的方法，不增加額外的輻射暴露和檢查費(fèi)用，既有可行性，也有臨床應(yīng)用價(jià)值。有研究發(fā)現(xiàn)在腹部惡性腫瘤患者中，CT 人體成分分析優(yōu)于傳統(tǒng)的營養(yǎng)評(píng)估方法[18]。

本研究發(fā)現(xiàn)，血小板減少癥是兒童肝移植術(shù)后再入院的危險(xiǎn)因素之一。血小板減少癥是晚期肝病患者的常見并發(fā)癥，這可能是因?yàn)榛純焊我浦残g(shù)前肝功能下降，肝臟合成血小板生成素減少，使血小板合成減少；同時(shí)并發(fā)脾功能亢進(jìn)，導(dǎo)致血小板破壞增多、血小板分布異常等[9]。血小板減少癥是慢性肝病預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[19]。目前，肝移植兒童血小板減少的機(jī)制仍有待進(jìn)一步探索，尋找潛在的靶點(diǎn)，可以為臨床干預(yù)提供參考。

有文獻(xiàn)報(bào)道貧血和低蛋白血癥會(huì)增加有些疾病的再入院率[20-22]。然而，本研究中并未發(fā)現(xiàn)此現(xiàn)象。一方面可能血紅蛋白和白蛋白并不是肝移植術(shù)后再入院的獨(dú)立影響因素；另一方面也可能是臨床上血制品的使用影響血紅蛋白和白蛋白的測(cè)量，干擾分析結(jié)果。遺憾的是，本研究為回顧性研究，術(shù)前血制品使用的具體數(shù)據(jù)不詳（如患兒入院前在其他醫(yī)院使用血制品等），有待于在今后進(jìn)一步開展研究，補(bǔ)充數(shù)據(jù)，進(jìn)一步分析討論。

本研究發(fā)現(xiàn)血清總膽汁酸水平升高是肝移植兒童術(shù)后再入院的危險(xiǎn)因素之一。有研究發(fā)現(xiàn)，血清總膽汁酸水平是評(píng)價(jià)肝移植術(shù)后早期肝功能恢復(fù)情況的有效指標(biāo)[23-24]，可預(yù)測(cè)兒童肝移植術(shù)后膽道狹窄及病死率[25]。近年來，血清總膽汁酸水平對(duì)肝損傷、膽道狹窄、膽汁淤積等相關(guān)疾病的預(yù)測(cè)價(jià)值越來越受重視，膽汁酸在肝膽疾病中的作用機(jī)制比較復(fù)雜。本研究發(fā)現(xiàn)血清總膽汁酸水平對(duì)肝移植術(shù)后再入院有預(yù)測(cè)價(jià)值，有利于臨床早期篩查再入院風(fēng)險(xiǎn)人群。目前膽汁酸影響肝臟的機(jī)制仍有待探索，尋找靶點(diǎn)降低血清總膽汁酸水平，是否能減少術(shù)后再入院率需要臨床進(jìn)一步驗(yàn)證。

本研究發(fā)現(xiàn)PELD 評(píng)分不是再入院的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。自2002年P(guān)ELD公式被開發(fā)至今，PELD評(píng)分一直是12 歲以下兒童肝移植術(shù)前評(píng)估肝功能的常用指標(biāo)，是肝源分配的重要參考依據(jù)[8]。已有大量研究報(bào)道PELD 評(píng)分是肝移植術(shù)后感染、并發(fā)癥等不良結(jié)局的有效預(yù)測(cè)因子[26]。但目前關(guān)于PELD評(píng)分影響再入院率的文獻(xiàn)很少。針對(duì)本研究的發(fā)現(xiàn)，分析原因，一方面可能是因?yàn)殚_發(fā)PELD 評(píng)分時(shí)關(guān)注的主要結(jié)局指標(biāo)是死亡，而本研究中肝移植當(dāng)次出院前發(fā)生的死亡已排除。另一方面，PELD評(píng)分可能不是預(yù)測(cè)再入院的有效指標(biāo)，其納入的變量如白蛋白、生長發(fā)育落后等在單因素分析時(shí)差異不顯著。近年來隨著研究的深入，肝移植領(lǐng)域越來越多的新指標(biāo)表現(xiàn)出潛在的預(yù)后價(jià)值，提示我們需要總結(jié)最新研究成果，開發(fā)新的評(píng)分方法來預(yù)測(cè)再入院率，例如納入血小板計(jì)數(shù)、血清總膽汁酸水平、腰肌面積等指標(biāo)。

在本研究中，住院時(shí)間長是再入院率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，這與多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道一致[27-28]。分析原因可能是：住院時(shí)間長多提示病情嚴(yán)重、復(fù)雜，如出現(xiàn)并發(fā)癥等，這可能與再入院率增加有關(guān)。減少住院時(shí)間，促進(jìn)患兒術(shù)后加速康復(fù)，有望減少再入院率。這需要加強(qiáng)肝移植圍手術(shù)期管理，但目前肝移植領(lǐng)域加速康復(fù)外科（enhanced recovery after surgery，ERAS）進(jìn)展緩慢，實(shí)施ERAS非常復(fù)雜[29]，需要外科、麻醉科、護(hù)理、營養(yǎng)科、康復(fù)科、心理科等多學(xué)科團(tuán)隊(duì)合作。另外，住院時(shí)間還受多種家庭社會(huì)因素影響。目前臨床干預(yù)仍十分困難。

很多研究發(fā)現(xiàn)，年齡是肝移植術(shù)后臨床結(jié)局的影響因素；但是本研究沒有此發(fā)現(xiàn)。分析原因，主要是本研究人群年齡范圍?。?～36月齡），且以嬰兒為主（83.3 %）。因?yàn)?6 月齡以上的兒童年齡跨度大（4～18 歲）、各年齡層的樣本量太少，分析中排除了此年齡段人群。

本研究存在一些缺陷。首先，此項(xiàng)回顧性研究重點(diǎn)關(guān)注了營養(yǎng)相關(guān)指標(biāo)，缺失部分臨床數(shù)據(jù)，如葛西手術(shù)史、肝移植手術(shù)方式、移植物重量/受體體質(zhì)量的比率、手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、圍手術(shù)期血制品使用等。這會(huì)對(duì)分析結(jié)果造成一定影響，提示我們?cè)诮窈蟮难芯恐?，要加?qiáng)營養(yǎng)科與肝移植科等臨床科室的交流，深化合作。其次，本研究只選擇了在上海部分醫(yī)院行肝移植手術(shù)的兒童，研究人群存在地區(qū)選擇偏倚。而我國兒童肝移植手術(shù)主要集中在上海、天津、北京、浙江等地區(qū)，未來需要加強(qiáng)區(qū)域間的合作交流，開展多中心研究，控制偏倚。第三，本研究并未納入全部膽道閉鎖兒童，存在一定的選擇偏倚。例如，排除了約21.0 %沒有清晰CT影像的兒童，因?yàn)楸狙芯筷P(guān)注的重點(diǎn)之一是肌肉質(zhì)量。

綜上所述，本研究通過分析肝移植兒童出院前的臨床資料，發(fā)現(xiàn)膽道閉鎖兒童肝移植術(shù)后90天再入院的危險(xiǎn)因素，包括：血小板計(jì)數(shù)減少癥、血清總膽汁酸水平升高、腰肌面積減少和住院時(shí)間長。這有利于早期發(fā)現(xiàn)再入院高風(fēng)險(xiǎn)人群，為臨床干預(yù)爭取時(shí)間；同時(shí)一些危險(xiǎn)因素的發(fā)現(xiàn)為臨床干預(yù)研究提供了參考。