化療患者5-羥色胺3受體拮抗劑路徑化管理模式的建立與應(yīng)用 Δ

高璐，李靜，周曉，黃元，虞琳，宋慧珠，楊鈺華 （南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫市人民醫(yī)院藥學(xué)部，江蘇 無(wú)錫 214023）

化學(xué)療法（下文簡(jiǎn)稱“化療”）是惡性腫瘤綜合治療措施中的重要治療方式之一，化療所致的惡心嘔吐（chemotherapy-induced nausea and vomiting，CINV）是化療過(guò)程中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)[1]。近年來(lái)，由于致吐機(jī)制的深入研究和5-羥色胺3受體拮抗劑（5-hydroxytryptamine-3 receptor antagonist，5-HT3RA）等止吐藥物的合理應(yīng)用，CINV得到了有效控制[2]。5-HT3RA通過(guò)與5-HT3受體高選擇性結(jié)合，阻斷外周迷走神經(jīng)末梢和中樞化學(xué)感受區(qū)中的5-HT3受體，從而發(fā)揮雙重止吐作用，該藥物已被國(guó)內(nèi)外權(quán)威組織推薦為CINV的一線用藥[3―4]。但其臨床使用不合理現(xiàn)象較為突出，經(jīng)回顧性研究發(fā)現(xiàn)，有15.84%～55.50%的5-HT3RA醫(yī)囑屬于不合理用藥，不合理現(xiàn)象包括無(wú)指征用藥、用法用量不適宜、重復(fù)用藥、超療程用藥、止吐強(qiáng)度過(guò)低等[5―8]。針對(duì)5-HT3RA用藥指征、禁忌證、用法用量、重復(fù)使用及超療程使用這五大管理重點(diǎn)，我院建立了化療患者5-HT3RA路徑化管理模式，實(shí)施個(gè)性化、精細(xì)化的用藥管控規(guī)則，取得了較好的成效，現(xiàn)報(bào)道如下，期望為更多醫(yī)療機(jī)構(gòu)開(kāi)展此項(xiàng)目提供參考。

1 5-HT3RA路徑化管理模式的建立

1.1 路徑化管理模式

參考我院共5個(gè)品種7個(gè)規(guī)格5-HT3RA的藥品說(shuō)明書(shū)、《美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）腫瘤臨床實(shí)踐指南：止吐（2021.V1）》[3]、《中國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）抗腫瘤治療相關(guān)惡心嘔吐預(yù)防和治療指南2019》[4]，并結(jié)合我院化療藥物目錄，我院制定了《無(wú)錫市人民醫(yī)院5-HT3受體拮抗劑臨床應(yīng)用指導(dǎo)意見(jiàn)》（以下簡(jiǎn)稱“5-HT3RA指導(dǎo)意見(jiàn)”），從用藥指征判別規(guī)則、各品種5-HT3RA用法用量、特殊人群5-HT3RA用法用量與療程等方面進(jìn)行詳細(xì)推薦。

基于5-HT3RA指導(dǎo)意見(jiàn)，我院自2021年10月借助醫(yī)療智能及決策支持（medical intelligence and decision support，MINDS）系統(tǒng)建立了化療患者5-HT3RA路徑化管理模式，利用規(guī)則自定義工具制定規(guī)范化用藥管控規(guī)則，并與醫(yī)院信息系統(tǒng)（hospital information system，HIS）對(duì)接，利用HIS的醫(yī)囑功能，收集、儲(chǔ)存及抓取惡性腫瘤患者整個(gè)住院周期所開(kāi)具的化療藥物醫(yī)囑、5-HT3RA醫(yī)囑、病程記錄及影像學(xué)檢查等信息。MINDS系統(tǒng)通過(guò)建立智能規(guī)則模型，評(píng)估化療方案的致吐風(fēng)險(xiǎn)，評(píng)估患者使用5-HT3RA用藥指征、禁忌證、用法用量、重復(fù)用藥、療程等方面的合理性，實(shí)現(xiàn)5-HT3RA動(dòng)態(tài)化事前用藥監(jiān)控和事中監(jiān)測(cè)預(yù)警，并對(duì)問(wèn)題醫(yī)囑發(fā)出提示、預(yù)警信號(hào)，以及反饋至HIS。5-HT3RA路徑化管理模式流程如圖1所示。

圖1 5-HT3RA路徑化管理模式流程

1.2 用藥指征管控

無(wú)指征用藥表現(xiàn)為給接受輕微致吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物的患者或有藥物禁忌證的患者開(kāi)具5-HT3RA。過(guò)度使用止吐藥將導(dǎo)致不必要的開(kāi)支，增加患者發(fā)生潛在不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。參考5-HT3RA指導(dǎo)意見(jiàn)，我院將注射劑型化療藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)劃分為高度、中度、低度、輕微4個(gè)等級(jí)，口服劑型化療藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)劃分為中-高度、輕微-低度2個(gè)等級(jí)，如表1所示。根據(jù)化療患者在住院期間接受的化療方案致吐等級(jí)對(duì)5-HT3RA用藥指征進(jìn)行管控，具體規(guī)則如下：在一個(gè)住院周期內(nèi)，醫(yī)師通過(guò)HIS開(kāi)具5-HT3RA時(shí)，MINDS系統(tǒng)自動(dòng)抓取醫(yī)囑中所有標(biāo)記為化療藥物的醫(yī)囑，評(píng)估化療方案的致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，當(dāng)聯(lián)合使用2種及2種以上化療藥物時(shí)，致吐風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)由組合中風(fēng)險(xiǎn)最高的藥物決定，以此判斷是否有使用5-HT3RA的指征；若不符合系統(tǒng)預(yù)設(shè)的用藥指征，則在醫(yī)生工作站跳出提示、預(yù)警界面；如特殊情況下確實(shí)需使用5-HT3RA，醫(yī)師可填寫(xiě)用藥理由后進(jìn)行人工審核。

1.3 禁忌證管控

當(dāng)醫(yī)師開(kāi)具5-HT3RA時(shí)，MINDS系統(tǒng)自動(dòng)抓取患者病程記錄及影像學(xué)檢查等相關(guān)項(xiàng)目的關(guān)鍵詞，根據(jù)預(yù)先設(shè)置的禁忌證管控規(guī)則（示例見(jiàn)表2）進(jìn)行監(jiān)控。MINDS系統(tǒng)進(jìn)行5-HT3RA管控時(shí)也會(huì)出現(xiàn)系統(tǒng)誤判的情況，例如絕大部分入院時(shí)診斷為腸梗阻的患者經(jīng)過(guò)治療后，在開(kāi)具化療藥物及5-HT3RA時(shí)腸梗阻癥狀已解除，但MINDS系統(tǒng)仍然會(huì)跳出提示界面（示例見(jiàn)圖2），這個(gè)時(shí)候就需要醫(yī)師填寫(xiě)用藥理由后進(jìn)行人工審核。

表2 5-HT3RA禁忌證管控規(guī)則示例

圖2 5-HT3RA禁忌證管控提示界面示例

1.4 用法用量管控

5-HT3RA用法用量設(shè)置管控規(guī)則參考藥品說(shuō)明書(shū)及相關(guān)指南[9]，肝腎功能正常人群和肝腎功能不全的特殊人群用法用量根據(jù)表3進(jìn)行設(shè)置。利用MINDS系統(tǒng)抓取患者本次住院周期內(nèi)“肝功能不全”“肝損害”等診斷關(guān)鍵字及肝功能Child分級(jí)結(jié)果，篩查是否為肝功能不全并判斷嚴(yán)重級(jí)別；抓取“腎功能不全”診斷關(guān)鍵字并及時(shí)獲取住院化療患者最近一次血肌酐值，篩查是否為腎功能不全。MINDS系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)醫(yī)囑中5-HT3RA用法用量存在不合理的情況時(shí)會(huì)彈出攔截界面（示例見(jiàn)圖3），由醫(yī)師修改正確的用法用量后方可下達(dá)醫(yī)囑。

表3 肝腎功能正常人群和肝腎功能不全的特殊人群的5-HT3RA用法用量示例

圖3 腎功能不全患者5-HT3RA用法用量管控?cái)r截界面示例

1.5 重復(fù)用藥管控

由于作用機(jī)制相同，兩種不同的5-HT3RA不提倡聯(lián)合使用，因?yàn)槁?lián)用并不能明顯增加防治惡心嘔吐的療效，反而會(huì)增加藥品的不良反應(yīng)，如引起患者便秘、頭暈等[10]。我院規(guī)定在同一天內(nèi)僅限使用1種5-HT3RA。MINDS系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)醫(yī)囑有第2種的5-HT3RA時(shí)會(huì)彈出“禁止下達(dá)”的攔截界面。

1.6 療程管控

預(yù)防CINV應(yīng)于化療藥使用前進(jìn)行干預(yù)，接受高、中度致吐風(fēng)險(xiǎn)化療藥物及多藥方案化療的患者，療程可用至整個(gè)風(fēng)險(xiǎn)期（末劑化療后2～3 d）[9]，故我院MINDS系統(tǒng)設(shè)定化療藥物醫(yī)囑停止3 d以上時(shí)不應(yīng)再預(yù)防性使用5-HT3RA。MINDS系統(tǒng)自動(dòng)抓取化療患者同一住院周期內(nèi)化療醫(yī)囑停止時(shí)間，若已停藥超過(guò)3 d仍在使用5-HT3RA，則彈出超療程使用提示界面。

另外我院托烷司瓊注射液和昂丹司瓊片藥品說(shuō)明書(shū)中有療程推薦，用于預(yù)防CINV的療程分別為6 d和5 d，故在MINDS系統(tǒng)設(shè)定相應(yīng)的最長(zhǎng)使用天數(shù)。MINDS系統(tǒng)根據(jù)5-HT3RA醫(yī)囑開(kāi)具時(shí)間自動(dòng)計(jì)算用藥療程，當(dāng)托烷司瓊注射液或昂丹司瓊片超過(guò)推薦療程使用時(shí)會(huì)彈出提示界面。

2 應(yīng)用效果

筆者分別對(duì)我院2021年第二季度至第三季度、2022年第一季度至第二季度處方5-HT3RA用于防治CINV的4 869份和4 312份病歷進(jìn)行回顧性點(diǎn)評(píng)，前者作為實(shí)施路徑化管理前組，后者作為實(shí)施路徑化管理后組，合計(jì)9 181例患者。比較實(shí)施路徑化管理前后5-HT3RA無(wú)指征用藥、用法用量不合理、重復(fù)用藥、療程不合理的變化情況以及5-HT3RA人均藥費(fèi)變化情況。采用SPSS 25.0統(tǒng)計(jì)軟件處理數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α＝0.05。

2.1 無(wú)指征用藥率降低，藥費(fèi)降低

如表4所示，與實(shí)施路徑化管理前組比較，實(shí)施路徑化管理后組5-HT3RA的無(wú)指征用藥率降低了0.48%，人均藥費(fèi)降低13.72元，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

表4 實(shí)施路徑化管理前后5-HT3RA無(wú)指征用藥情況和人均藥費(fèi)比較

2.2 用法用量不合理率降低

本研究共監(jiān)測(cè)5-HT3RA醫(yī)囑13 743條（同一患者可能有多條醫(yī)囑），包括實(shí)施路徑化管理前7 497條和實(shí)施路徑化管理后6 246條。如表5所示，與實(shí)施路徑化管理前組比較，實(shí)施路徑化管理后組單次劑量及給藥頻次不合理率分別降低10.48%、0.65%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

表5 實(shí)施路徑化管理前后5-HT3RA用法用量不合理醫(yī)囑數(shù)量比較

2.3 重復(fù)用藥率下降

與實(shí)施路徑化管理前組比較，實(shí)施路徑化管理后組同一天開(kāi)具第2種5-HT3RA的患者數(shù)明顯減少，由68例（1.40%）降至3例（0.07%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝52.479，P＜0.001）。

2.4 用藥療程縮短

實(shí)施路徑化管理后，患者5-HT3RA平均用藥療程由2.02 d縮短至1.97 d。如表6所示，與實(shí)施路徑化管理前組比較，實(shí)施路徑化管理后組在化療結(jié)束后3 d仍使用5-HT3RA的患者數(shù)明顯減少，不合理率降低0.34%；托烷司瓊總療程超6 d或昂丹司瓊總療程超5 d的患者數(shù)也明顯減少，不合理率降低0.70%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表6 實(shí)施路徑化管理前后5-HT3RA用藥療程比較

3 討論

我院5-HT3RA共5個(gè)品種，7個(gè)規(guī)格，其中口服劑型1個(gè)品規(guī)，注射劑型共6個(gè)品規(guī)。2018－2020年，5-HT3RA消耗總量分別為72 298、77 461、125 361瓶/支/片，消耗總金額分別為778.92萬(wàn)、847.61萬(wàn)、870.20萬(wàn)元，消耗量和消耗金額逐年遞增。整合各項(xiàng)系統(tǒng)數(shù)據(jù)、構(gòu)建智能知識(shí)庫(kù)、形成一體化的智能決策平臺(tái)、建立智慧藥學(xué)服務(wù)模式，可推動(dòng)醫(yī)院運(yùn)營(yíng)管理的科學(xué)化、規(guī)范化、精細(xì)化[11]。MINDS系統(tǒng)是一套通過(guò)獲取并分析臨床數(shù)據(jù)信息、抽象業(yè)務(wù)模型，可幫助醫(yī)院實(shí)現(xiàn)智能化合理用藥管控。我院藥學(xué)部從2018年開(kāi)始籌備基于MINDS系統(tǒng)的前置審方工作，并于2019年8月正式上線啟用，是無(wú)錫市首家上線合理用藥系統(tǒng)的醫(yī)療單位[12]。隨著對(duì)藥事管理工作的不斷深入，我院借助MINDS系統(tǒng)已開(kāi)發(fā)了針對(duì)圍術(shù)期手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物[13]、β-內(nèi)酰胺酶抑制劑復(fù)合制劑[14]、質(zhì)子泵抑制劑[15]、抗凝藥物[16]的個(gè)性化管控規(guī)則庫(kù)，以保障臨床合理用藥。

規(guī)則設(shè)定是MINDS系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)醫(yī)囑審核的核心部分，也是體現(xiàn)合理用藥軟件個(gè)性化特點(diǎn)的功能。系統(tǒng)內(nèi)部的智能引擎無(wú)需信息化人員支持，藥師可以根據(jù)在用藥監(jiān)管中發(fā)現(xiàn)的問(wèn)題，結(jié)合醫(yī)院管理需求，從循證的角度查找分析文獻(xiàn)資料，并及時(shí)與醫(yī)護(hù)溝通以了解臨床需求，通過(guò)系統(tǒng)提供的導(dǎo)航式自定義功能，設(shè)置并完善各類(lèi)用藥管控規(guī)則，實(shí)現(xiàn)可持續(xù)改進(jìn)的閉環(huán)監(jiān)管。我院利用MINDS系統(tǒng)開(kāi)放的框架建立5-HT3RA用于CINV的路徑化管理模式，借助信息化、智能化的規(guī)則自定義工具制定了更加個(gè)性化、精細(xì)化的用藥管控規(guī)則，讓臨床干預(yù)、預(yù)警、評(píng)價(jià)貼近臨床實(shí)際?；熁颊呗窂交芾砟Ｊ降慕⑴c應(yīng)用不僅提升了使用5-HT3RA的審方效率，還提高了5-HT3RA用藥合理率，降低了人均藥費(fèi)，充分體現(xiàn)了藥師的專業(yè)技術(shù)價(jià)值和藥學(xué)服務(wù)的轉(zhuǎn)型成果。

但本研究也存在一定不足，如路徑中對(duì)于超療程使用的問(wèn)題尚待進(jìn)一步優(yōu)化，考慮目前通過(guò)系統(tǒng)設(shè)置的療程主要基于指南及藥品說(shuō)明書(shū)推薦，缺乏對(duì)患者嘔吐情況的具體評(píng)估，有待進(jìn)一步在病程記錄中完善并關(guān)聯(lián)MINDS系統(tǒng)維護(hù)相應(yīng)判斷規(guī)則，以進(jìn)一步提升療程管理的精細(xì)化程度。