哮喘兒童新冠期間使用生物制劑安全性及其對呼吸道病毒影響

張東俊 邵 潔

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院兒內(nèi)科（上海 200025）

哮喘是兒童常見的氣道可逆性慢性炎癥，其本質(zhì)上是非感染性疾病，但病毒感染與兒童的喘息性疾病密切相關(guān)。呼吸道病毒感染是兒童過敏性哮喘控制不佳和加重的危險因素，幾乎80%的哮喘急性發(fā)作都與病毒感染有關(guān)[1]。與之有關(guān)的呼吸道病毒主要有：人鼻病毒(human rhinovirus，HRV)、呼吸道合胞病毒(respiratory syncytial virus，RSV)、流感病毒、副流感病毒、偏肺病毒、博卡病毒、腺病毒、冠狀病毒等[2-3]。HRV感染約占2/3，其次為流感病毒[4]。HRV 是哮喘急性加重前5 天內(nèi)最常見的致病因素[1]。哮喘患兒不僅對呼吸道病毒感染表現(xiàn)出極大的易感性，而且呼吸道病毒感染往往是哮喘急性發(fā)作的誘因[5]。

盡管在了解哮喘的發(fā)病機制、風(fēng)險、保護因素、表型、觸發(fā)因素以及兒童和成人患者之間的差異方面取得了實質(zhì)性進展，但目前仍未真正了解該病，也無法有效預(yù)防。然而，生物療法的最新進展為重癥哮喘提供了一種更個性化及更有前景的治療選擇。但是，面對兒童常見的呼吸道病毒感染，特別是全球新型冠狀病毒（SARS-CoV-2）大流行期間，生物制劑治療的安全性及其對于病毒的影響相關(guān)的數(shù)據(jù)仍顯不足。本文對哮喘患兒新冠期間使用生物制劑的安全性及其對呼吸道病毒的影響進行綜述。

1 哮喘兒童對新型冠狀病毒的免疫反應(yīng)

新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）與支氣管哮喘的臨床表現(xiàn)均可為咳嗽、喘息和乏力等癥狀，而病毒感染又是支氣管哮喘急性加重的危險因素，但哮喘并非COVID-19的常見并發(fā)癥[6-7]。機體在對呼吸道病毒的免疫反應(yīng)中，通常會激活固有免疫，從而產(chǎn)生Ⅰ型和Ⅲ型干擾素(分別為干擾素-α/β和-λ)，可抑制病毒傳播。干擾素-α 主要來源于漿細胞樣樹突狀細胞（plasmacytoid dendritic cells，pDCs）。pDCs被病毒攻擊后，對干擾素-α的反應(yīng)強度與血清免疫球蛋白E（IgE）水平呈負相關(guān)。這表明具有特應(yīng)質(zhì)者血清中IgE 水平較高，pDCs 分泌干擾素則降低，從而抗病毒反應(yīng)受到抑制。也有相關(guān)研究表明，病毒誘導(dǎo)的干擾素-α 反應(yīng)與IgE 的Fc 段受體Ⅰ（Fcε receptor Ⅰ，F(xiàn)cεRⅠ）表達呈負相關(guān)，過敏性哮喘兒童pDCs 上FcεRⅠ的表達增加，并且由于過敏原誘導(dǎo)的IgE交聯(lián)，最終導(dǎo)致抗病毒反應(yīng)降低[8-9]。因此，在特應(yīng)質(zhì)者中，pDCs和上皮細胞產(chǎn)生的干擾素常減少，從而使抗病毒反應(yīng)延遲及低效，最終導(dǎo)致哮喘兒童對呼吸道病毒更加易感。

美國疾病控制和預(yù)防中心將中到重度哮喘列為SARS-CoV-2感染的風(fēng)險因素[10]。然而，一項納入106 例新冠患者的研究發(fā)現(xiàn)，支氣管哮喘患者對SARS-CoV-2卻不易感，哮喘也不是導(dǎo)致COVID-19的危險因素，SARS-CoV-2也不會導(dǎo)致哮喘加重[11]。另一項研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者感染SARS-CoV-2 不會增加其住院天數(shù)[12]。相關(guān)研究通過調(diào)查COVID-19患者的醫(yī)療記錄也發(fā)現(xiàn)，哮喘與住院風(fēng)險增加無關(guān)，使用吸入型糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合全身型糖皮質(zhì)激素與COVID-19相關(guān)的住院治療無關(guān)[10]。我國的一項橫斷面研究調(diào)查了140 例因COVID-19 住院的患者，其中未發(fā)現(xiàn)存在哮喘人群[13]；另一項研究發(fā)現(xiàn)548 例COVID-19 住院患者中，哮喘患病率占比僅為0.9%，顯著低于同期武漢哮喘的總患病率（約6.4%）[14]。但這些研究的患者僅涉及成人，未考慮患者人群的年齡多樣性以及種族多樣性，未來需要更多關(guān)于兒童患者的相關(guān)研究。

對于兒童，意大利的一項現(xiàn)況調(diào)查研究表明，在感染SARS-CoV-2的兒童和青少年中哮喘相對少見[15]。這與哮喘兒童氣道上皮細胞血管緊張素轉(zhuǎn)換酶-2（angiotensin converting enzyme 2，ACE-2）的表達有關(guān)[16-17]。ACE-2 是SARS-CoV-2 的細胞受體，SARS-CoV-2識別和感染要和ACE-2結(jié)合，同時需要跨膜絲氨酸蛋白酶2 共刺激分子。ACE-2 的高表達能夠增加機體對于SARS-CoV-2的易感性[16]。支氣管哮喘患者氣道上皮細胞ACE-2 水平相較于正常人明顯降低，并且哮喘急性發(fā)作時氣道上皮細胞水平相較于未發(fā)作時也會減低，此外哮喘患者Th 2類細胞因子也可顯著降低氣道上皮中ACE-2 的表達[18]。但是，非特應(yīng)性哮喘與ACE-2 表達降低無關(guān)[17]。在哮喘患者的支氣管肺泡灌洗液中還存在其他炎癥物質(zhì)，如：甘露糖結(jié)合凝集素(mannose-binding lectin，MBL)、表面活性物質(zhì)蛋白A和表面活性物質(zhì)蛋白D[19]。目前已證實，這些分子能夠結(jié)合SARSCoV-2 刺突蛋白并抑制該病毒結(jié)合ACE-2 細胞受體，最終使肺泡巨噬細胞免受誘導(dǎo)刺激[19]。因此COVID-19 患兒合并支氣管哮喘并不多，也不會引起哮喘的急性加重。

2 新型冠狀病毒對接受生物制劑治療的哮喘患兒的影響

SARS-CoV-2目前是歷史上最大的流行病之一，管理重癥哮喘兒童是一項挑戰(zhàn)。人們擔(dān)心哮喘患兒不僅更易感染SARS-CoV-2 使病情加重，而且接受生物治療后，可能對病毒更易感。但目前缺乏相關(guān)研究證據(jù)評估生物制劑治療后，重癥哮喘患兒對COVID-19的免疫反應(yīng)。但與非哮喘人群相比，重癥哮喘兒童接受生物制劑治療后，感染SARS-CoV-2或?qū)е虏∏榧又氐娘L(fēng)險并未增加[20]。SARS-CoV-2大流行期間，一項意大利研究在2020 年2 月—2020年4 月調(diào)查了308 例患有重癥過敏性哮喘和其他特應(yīng)性疾病的兒童/青少年。他們在使用抗IgE和抗白細胞介素（IL-5）生物療法時，只有3例患兒（約1%）感染SARS-CoV-2，并且癥狀輕微，缺乏典型臨床表現(xiàn)，未經(jīng)過住院治療，最終病情自行痊愈[4]。這表明支氣管哮喘很可能是SARS-CoV-2感染的保護因素[21]。希臘的一項多中心研究表明，與普通人群相比，接受生物制劑治療的哮喘患者中SARS-CoV-2 感染率無明顯差別，在COVID-19 大流行期間對重癥哮喘患者使用生物制劑治療，也與重癥COVID-19的不良后果無關(guān)[22]。比利時的一項研究也發(fā)現(xiàn)，使用生物制劑治療嗜酸粒細胞性重癥哮喘與SARSCoV-2感染風(fēng)險及COVID-19嚴重程度增高無關(guān)[23]。迄今為止，沒有證據(jù)表明接受生物制劑治療的重癥哮喘患兒存在對SARS-CoV-2 的免疫反應(yīng)受損。在一項安慰劑對照臨床試驗中，接受單克隆抗體治療的患者中未發(fā)現(xiàn)他們對病毒易感性或免疫抑制增加。相反，在控制良好的哮喘重癥患兒中，終止生物制劑治療可能會增加哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險，導(dǎo)致對口服激素需要量、哮喘住院率及急診就診率增加[24]。哮喘急性發(fā)作需要兒童去醫(yī)院就診，這也間接增加了接觸或感染SARS-CoV-2的風(fēng)險[25]。

盡管在大多數(shù)青少年重癥哮喘患兒中，常規(guī)使用口服糖皮質(zhì)激素，但在許多患兒中，程度較高的全身炎癥仍然存在。這表明對于口服糖皮質(zhì)激素，部分患兒對其僅存在部分反應(yīng)[26]。因此使用生物制劑治療難治性重癥哮喘對于這部分患兒是非常必要的，可以降低口服激素用量并減少糖皮質(zhì)激素的副作用[27-28]。全球哮喘防治倡議(GINA)建議：在COVID-19 疫情期間，哮喘患者應(yīng)繼續(xù)使用包括吸入型糖皮質(zhì)激素在內(nèi)的吸入型控制藥物，生物療法可以應(yīng)用于符合條件的重癥哮喘患者，以盡可能減少對口服糖皮質(zhì)激素的需求。因此在COVID-19 流行期間，使用生物制劑治療是安全的，且重癥過敏性哮喘患兒也可使用，只有在確認SARS-CoV-2 陽性的情況下才需考慮是否中斷使用。

3 生物單克隆抗體對感染新型冠狀病毒哮喘患兒的影響

研究表明，感染SARS-CoV-2 的患者接受生物制劑治療是安全的。1例接受貝那利珠單抗治療2年的嗜酸性粒細胞重癥哮喘患者，確診感染了SARSCoV-2 后，整個病程非常溫和，臨床表現(xiàn)迅速消退且最終痊愈[29]。1 例23 歲女性哮喘患者，在SARSCoV2感染期間，接受度普利尤單抗與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合治療，過程安全，未出現(xiàn)異常反應(yīng)[30]。希臘的一項多中心研究表明，與未住院的患者相比，感染和未感染SARS-CoV-2的哮喘患者以及因嚴重COVID-19需要住院的哮喘患者之間的特應(yīng)性狀態(tài)沒有差異[22]。該研究同樣表明，與普通人群相比，生物制劑治療與SARS-CoV-2感染風(fēng)險增加無關(guān)。最終建議無論是否感染SARS-CoV-2，哮喘患者都可以按時接受預(yù)定劑量的生物治療，因為這種做法不會導(dǎo)致不良后果[22]。

然而目前相關(guān)研究有限，且僅針對成人患者，仍需進一步了解哮喘兒童感染SARS-CoV-2后接受生物制劑的影響，以及這些生物制劑是否具有抗病毒作用。在沒有任何數(shù)據(jù)表明生物制劑潛在危害的情況下，COVID-19大流行期間，感染SARS-CoV-2的哮喘患兒繼續(xù)使用生物制劑是合理的。但醫(yī)師應(yīng)根據(jù)個體患兒需求、疾病嚴重程度、治療的風(fēng)險及承擔(dān)的費用，由多學(xué)科團隊共同做出最佳臨床判斷。

4 新冠期間奧馬珠單抗對于呼吸道病毒的影響

COVID-19期間哮喘患兒合并呼吸道病毒感染時，就醫(yī)相對困難且會增加感染SARS-CoV-2 的風(fēng)險。相關(guān)研究表明，哮喘兒童更易受到病毒感染，使哮喘急性發(fā)作增加，特別是IgE水平較高的患兒[4]。此外，約85%的重癥過敏性哮喘患兒會對呼吸道病毒易感性增加，并且感染病毒后哮喘更易急性發(fā)作，且當(dāng)IgE水平升高時，病情會更嚴重[8,31]。奧馬珠單抗對于過敏性哮喘具有多種有利作用，尤其合并呼吸道病毒感染時。該單抗是高度人源化的抗IgE 單克隆抗體，具有不良反應(yīng)風(fēng)險低和親和力高的特性。許多的系統(tǒng)回顧和meta分析也表明，奧馬珠單抗可以減少哮喘急性發(fā)作率[32-33]，該單抗對于全身癥狀控制以及生活質(zhì)量有明顯的改善作用，并減少了糖皮質(zhì)激素的需要量[33]。

奧馬珠單抗也是目前唯一一種被證實具有增強機體抗病毒免疫應(yīng)答作用的生物制劑，而且通過結(jié)合游離IgE，該單抗能促進固有免疫對呼吸道病毒的防御[4]。通過阻斷IgE 增強固有免疫對于呼吸道病毒抗感染作用，而這種作用在重癥過敏性哮喘兒童中是相對缺乏的[34]。病毒感染后，在Toll 樣受體（Toll-like receptors,TLRs）刺激下，pDCs迅速產(chǎn)生大量Ⅰ型干擾素(特別是干擾素-α)，從而起到抗病毒作用[31]。因此，該單抗對重癥過敏性哮喘患者的抗病毒作用，在于促進TLRs介導(dǎo)的抗病毒反應(yīng)，并且使pDCs產(chǎn)生的干擾素-α增加[31]。HRV是最常見的哮喘急性發(fā)作單一誘因，涵蓋多達76%的喘息患兒[35]。哮喘患兒對HRV 的易感性增加，感染后，單核細胞和pDCs 上IgE 表達增加，奧馬珠單抗可顯著增加HRV 感染誘導(dǎo)的干擾素-α 分泌水平，從而增強機體對病毒的防御能力，最終降低哮喘急性發(fā)作率[36-37]。

奧馬珠單抗也可減少哮喘患兒因病毒引起的季節(jié)性哮喘加重[38]。在哮喘高發(fā)季節(jié)如春秋季，兒童暴露于過敏原及呼吸道病毒的概率增加，對高危兒童預(yù)防性應(yīng)用奧馬珠單抗可以獲得較顯著的療效。一項隨機雙盲安慰劑對照試驗表明，給6～17歲哮喘患兒預(yù)防性使用奧馬珠單抗，該藥可以顯著地降低這些患兒的哮喘急性發(fā)作率[39]。Novak 等[3]對161例6～17歲的過敏性哮喘患兒進行一項前瞻性、觀察性的隊列研究，結(jié)果表明，與吸入性糖皮質(zhì)激素相比，奧馬珠單抗預(yù)防性治療后，HRV 誘導(dǎo)的哮喘急性發(fā)作的病情嚴重程度明顯減輕。因此，奧馬珠單抗預(yù)防性治療，對季節(jié)性哮喘急性發(fā)作，不僅具有明顯的預(yù)防作用，而且可減輕哮喘急性發(fā)作時病情的嚴重程度。

COVID-19 期間醫(yī)療資源相對短缺，鑒于上述奧馬珠單抗對于過敏性哮喘的多種有利作用以及Lommatzsch等[40]研究發(fā)現(xiàn)，對于過敏性哮喘患兒，該單抗可以繼續(xù)安全地使用，從而降低急診就診率及就醫(yī)感染SARS-CoV-2風(fēng)險。而對于感染SARSCoV-2 的哮喘患兒，需多學(xué)科團隊共同決定是否繼續(xù)使用奧馬珠單抗。

5 結(jié)語

由于缺乏表明任何潛在危害的數(shù)據(jù)，目前建議在COVID-19 大流行期間，所有已用于治療兒童重癥哮喘的生物制劑都是安全的，可繼續(xù)進行生物療法。感染SARS-CoV-2的哮喘患兒，使用已批準上市的生物制劑也是安全的，但維持或推遲生物制劑治療應(yīng)由多學(xué)科團隊共同決定。重癥哮喘患兒合并病毒感染，更易引起哮喘急性發(fā)作，尤其處于季節(jié)交替時。而奧馬珠單抗對季節(jié)性哮喘急性發(fā)作具有預(yù)防作用。對導(dǎo)致上呼吸道感染和哮喘急性發(fā)作的病毒，它是目前唯一一種被證實具有增強機體抗病毒免疫應(yīng)答作用的生物制劑。目前關(guān)于兒童哮喘、生物制劑及呼吸道病毒之間的研究數(shù)據(jù)仍有限，未來仍需大量研究來進一步證實生物制劑的安全性及對呼吸道病毒的有效性。