兒童狼瘡性腎炎臨床特點及診治現(xiàn)狀

夏正坤 王 忍

1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬金陵醫(yī)院（東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院）兒科（江蘇南京 210002）；2.東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院兒科（江蘇南京 210002）

系統(tǒng)性紅斑狼瘡（systemic lupus erythematosus，SLE）是一種以免疫失調(diào)和自身抗體形成為特征的多系統(tǒng)自身免疫性疾病。SLE病因復(fù)雜，受遺傳、環(huán)境、藥物、表觀遺傳和免疫調(diào)節(jié)等多因素影響。狼瘡性腎炎（lupus nephritis，LN）是SLE患者常見且嚴重的并發(fā)癥，有較高的病死率。本文重點闡述兒童LN的臨床特點，發(fā)病機制、診斷和治療方法，為臨床醫(yī)師提供幫助。

1 臨床特點

兒童SLE 可發(fā)生于兒童的各個時期，女性兒童和青少年更常發(fā)生SLE，可能與青春期激素的變化有關(guān)，青少年（10～13歲）SLE的發(fā)病率高達0.72/10萬[1]。新生兒SLE 相對較罕見，是母體將干燥綜合征自身抗原A或B型自身抗體被動轉(zhuǎn)移給胎兒而發(fā)生的自身免疫性疾病。患有干燥綜合征的母親后代中，新生兒紅斑狼瘡的發(fā)生率約為2%，在隨后的妊娠中復(fù)發(fā)率為18%～20%，＜5%的新生兒紅斑狼瘡會在青春期晚期或成年早期進展為SLE。其臨床表現(xiàn)呈可逆性表現(xiàn)，包括40%的皮膚病變，35%的肝功能障礙和35%的血液異常；25%的新生兒存在不可逆性心律失常。此外，新生兒紅斑狼瘡可導(dǎo)致新生兒期80%～95%的嚴重房室傳導(dǎo)阻滯[2]。

SLE 臨床表現(xiàn)多樣，可表現(xiàn)為一種潛伏的、緩慢進展的慢性疾病，可以緩解，可以惡化，也可快速危及生命?；颊咦畛醣憩F(xiàn)為發(fā)熱、厭食、體重減輕、皮膚損傷和關(guān)節(jié)疼痛等非特異性癥狀，可累及全身多個臟器。與成人相比，兒童SLE起病時多為重癥，癥狀往往更嚴重，疾病活動性更高，皮膚、腎臟和血液學(xué)異常的發(fā)生率較高。一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)兒童SLE起病時54.5%～69.0%的患者為重癥SLE[3]。另一項回顧性研究對兒童SLE和成人SLE患者首次住院病史進行分析，發(fā)現(xiàn)兒童SLE較成人SLE的疾病活動性評分更高（12.7對9.3，P＜0.001）[4]。

SLE 患兒起病初期即可出現(xiàn)多系統(tǒng)受累，且器官損傷進展迅速。2017中國SLE研究協(xié)作組的一項前瞻性研究比較兒童和成人狼瘡患者的起始癥狀、臨床表現(xiàn)、狼瘡疾病活動度、疾病損傷和患者結(jié)局，發(fā)現(xiàn)兒童狼瘡進展快速，起病初期即可出現(xiàn)多系統(tǒng)受累，多見全身性的表現(xiàn)[5]。一項橫斷面研究發(fā)現(xiàn)兒童狼瘡器官損傷進展快，系統(tǒng)性紅斑狼瘡國際合作臨床組織和美國風(fēng)濕病學(xué)會損傷指數(shù)（SLICC/ACR damage index，SDI）評分迅速增長，且隨病程進展而增加[6]。另一項回顧性研究發(fā)現(xiàn)兒童SLE較成人SLE累及器官數(shù)更多（3.2對1.1，P＜0.001）[7]。

兒童SLE 復(fù)發(fā)頻率較高，嚴重復(fù)發(fā)較常見，多為腎臟復(fù)發(fā)。研究發(fā)現(xiàn)，兒童SLE 患者每年每例患兒復(fù)發(fā)0.46～0.65 次，平均復(fù)發(fā)次數(shù)為每例患兒（1.8±2.0）次（平均隨訪時間4 年），首次復(fù)發(fā)時間多為確診狼瘡后的1～2 年，平均復(fù)發(fā)間隔時間為（15.4±17.9）月[8]。另一項研究對273例SLE患兒進行平均3.5 年的隨訪，發(fā)現(xiàn)44.0%的患兒復(fù)發(fā)，31.1%的患兒嚴重復(fù)發(fā)，17.6%的患兒輕微復(fù)發(fā)，最常見的是腎臟復(fù)發(fā)，占比25.3%[9]。

兒童SLE患者所面臨的挑戰(zhàn)遠超疾病本身。除了疾病的嚴重程度以外，狼瘡對兒童的生長、發(fā)育、學(xué)習(xí)以及心理均產(chǎn)生不利的影響，這使得兒童狼瘡?fù)耆煌诔扇死钳彙?/p>

2 發(fā)病機制

SLE 發(fā)生于具有適當(dāng)遺傳背景的個體，暴露于某些觸發(fā)因素；與SLE 易感性相關(guān)的幾個基因中最突出的是人類白細胞抗原（HLA）位點。一項針對SLE 患者HLA-DRB-1等位基因的meta分析得出HLA-DR4和DR11攜帶者可預(yù)防LN的發(fā)生。相反，HLA-DR3和DR15可使LN的患病風(fēng)險增加[10]。LN具有較高的遺傳傾向，全基因組關(guān)聯(lián)研究已經(jīng)確定了100 多個SLE 的易感位點。已確定的SLE 風(fēng)險等位基因中，信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子4（STAT4）基因的內(nèi)含子單核苷酸多態(tài)性與SLE 易感性增加和嚴重的疾病表型（腎炎和卒中）相關(guān)。通過STAT4的白細胞介素（IL）-12 信號轉(zhuǎn)導(dǎo)對于誘導(dǎo)干擾素-γ（IFN-γ）和輔助性T 細胞1（Th1）的產(chǎn)生至關(guān)重要。攜帶rs 7574865[T]等位基因的T 細胞對IL-12和IFN-α 的反應(yīng)增強，此部分患者可使用Janus 激酶（JAK）抑制治療。但僅有少數(shù)具有STAT4SLE風(fēng)險等位基因的患者發(fā)展為SLE，這可能是因為IFN-α 的原因；IFN-α 被認為是STAT4風(fēng)險等位基因的環(huán)境調(diào)節(jié)劑，其在STAT4SLE風(fēng)險等位基因rs 7574865[T]攜帶者中選擇性地增強IL-12 誘導(dǎo)的STAT4激活[11]。除遺傳因素外，環(huán)境因素也起到重要作用。新的證據(jù)表明，腸道菌群失調(diào)可能在SLE的發(fā)生和發(fā)展中起著至關(guān)重要的作用。LN 患者糞便樣本中物種豐富度多樣性下降，瘤胃球菌科和毛螺菌科的過度增加與特定性抗菌、抗DNA的自身反應(yīng)及低C3、C4相關(guān)。此外，吸煙會使STAT4風(fēng)險基因變異的SLE患者發(fā)生心肌梗死和腎炎的風(fēng)險增加（OR分別為2.14 和1.53）；吸煙者中IL-12 誘導(dǎo)的CD8+T 細胞磷酸化水平較高。上述數(shù)據(jù)強調(diào)了IL-12-STAT4通路在SLE心血管和腎臟并發(fā)癥發(fā)生率中的作用及其與吸煙的相互作用[12-13]。

此外，中性粒細胞也參與LN的發(fā)病機制。當(dāng)中性粒細胞相關(guān)基因表達增加時，LN 發(fā)生的概率增加。當(dāng)中性粒細胞死亡時，釋放中性粒細胞胞外陷阱（neutrophil extracellular traps，NETs），這些陷阱由染色質(zhì)原纖維、組蛋白和中性粒細胞抗菌和免疫刺激蛋白組成。這種類型的細胞死亡被稱為NETosis，通常是宿主捕獲和殺死微生物的防御機制。然而，在SLE患者的腎臟中也可以發(fā)現(xiàn)NETs和NETing中性粒細胞。NETs是SLE中核抗原的來源，可能有助于維持抗原特異性自身抗體的產(chǎn)生。NETs和NETing中性粒細胞促進炎癥的發(fā)生，可能引起內(nèi)皮損傷，并可誘導(dǎo)漿細胞樣樹突狀細胞產(chǎn)生IFN-α，放大自身免疫；且SLE 患者（主要是LN 患者）的NET 降解受損[14]。

淋巴細胞的作用也不容忽視，LN的特點是產(chǎn)生針對多種自身抗原的自身抗體，特別是針對染色質(zhì)物質(zhì)，這些物質(zhì)是由凋亡物質(zhì)清除缺陷引起的，壞死細胞會釋放可能形成新抗原的細胞成分。凋亡細胞釋放的DNA或蛋白以及RNA或蛋白通過Toll樣受體（toll-like receptor，TLRs）激活樹突狀細胞、單核細胞和巨噬細胞，導(dǎo)致促炎介質(zhì)的分泌，從而激活效應(yīng)T細胞和B細胞。SLE患者的B細胞生物學(xué)異常包括未成熟、過渡和na?ve B細胞早期發(fā)育為成熟B細胞，部分原因是B細胞活化因子（B-cell-activating factor，BAFF）表達增加，BAFF是一種促進B細胞從晚期過渡到成熟和記憶B 細胞存活的細胞因子。與健康受試者相比，SLE患者的人免疫球蛋白G Fc段低親和力受體ⅢB（FcγR ⅢB）表達降低，導(dǎo)致自身反應(yīng)性B細胞持續(xù)存在[15]。

除了中性粒細胞和淋巴細胞外，細胞因子在LN的發(fā)病機制中也起著關(guān)鍵作用，其中最重要的是轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β，其表達于SLE腎組織中，且與組織學(xué)活性密切相關(guān)。在疾病緩解期間，TGF-β在腎組織中的表達降低。有研究表明，C1q 缺乏與SLE相關(guān)，抗C1q抗體和自身核小體抗體在LN的發(fā)病機制中發(fā)揮了作用[16]。

3 診斷和病理分級

1982年和1997年的ACR SLE分類標準已得到廣泛應(yīng)用，根據(jù)2021 年中華兒科雜志發(fā)布的《中國兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷與治療指南》[17]，推薦使用2012年SLICC或2019年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（EULAR）ACR提出的新的SLE分類診斷標準對疑似SLE的患兒進行診斷[18]。LN 的診斷目前依據(jù)2016 年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會腎臟病學(xué)組制定的診斷標準[19]。

國際腎臟病學(xué)會/腎臟病理學(xué)會（ISN/RPS）于2003 年發(fā)布的初始病理分型于2018 年更新，將LN分為6 類，目前仍是評估LN 患者腎臟病理的金標準[20]。Ⅲ型和Ⅳ型LN 在兒童LN 中占主導(dǎo)地位，占腎臟受累病例的75%，其中29%被歸類為Ⅲ級，49%被歸類為Ⅳ級[21]。

抗磷脂綜合征相關(guān)腎病是一種罕見且獨特的抗磷脂抗體誘導(dǎo)的血管性腎病，血栓性微血管?。╰hrombotic microangiopathy，TMA）盡管不是抗磷脂綜合征腎病典型的病理特點，但仍需引起對TMA的關(guān)注，因此，應(yīng)及時對抗磷脂抗體進行檢測。據(jù)報道，高達25%的LN 腎活檢中存在TMA，但其預(yù)后意義尚不清楚[18]。

狼瘡足細胞病為LN的一種特殊類型，但目前并無正式的診斷指南，診斷主要依靠腎活檢電鏡表現(xiàn)。常用診斷標準如下：①符合ACR制定的SLE診斷標準，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征；②電鏡表現(xiàn)為彌漫性和嚴重的足細胞足突廣泛融合（＞70%）；③無內(nèi)皮下和上皮下免疫復(fù)合物沉積。光鏡可表現(xiàn)為微小病變、系膜增生和局灶節(jié)段性腎小球硬化。系膜增生未納入診斷標準中，以此來區(qū)分免疫復(fù)合物介導(dǎo)的LN Ⅱ型和Ⅲ型[18]。

4 治療

4.1 一般治療

抗瘧藥羥氯喹（hydroxychloroquine，HCQ）的使用被認為是所有SLE患者的標準治療。在沒有禁忌癥的情況下，推薦所有LN患者使用HCQ治療。

4.2 根據(jù)病理分型治療

Ⅰ型和Ⅱ型LN病情較輕，一般不需要激素和免疫抑制劑治療；若患者存在蛋白尿，應(yīng)加用激素治療，并根據(jù)臨床活動程度及治療效果，選擇是否加用免疫抑制劑及調(diào)整激素的劑量和療程；若患者有腎外癥狀，則予SLE常規(guī)治療。對于Ⅲ型及Ⅳ型的LN患者，需要使用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。Ⅴ+Ⅲ型和Ⅴ+Ⅳ型的治療方案同Ⅲ/Ⅳ型，也可以首先選擇多靶點治療。

4.2.1 誘導(dǎo)緩解階段 該階段治療時間持續(xù)6個月。誘導(dǎo)緩解期時，對于腎臟病理增生病變顯著時可給予甲基潑尼松龍沖擊治療。認識到長期糖皮質(zhì)激素治療的不良反應(yīng)，加上新出現(xiàn)的證據(jù)表明，在初始脈沖靜脈注射甲基潑尼松龍后，較低的糖皮質(zhì)激素起始劑量（≤0.5 mg·kg-1·d-1）可能與較高劑量一樣有效，因此2019年EULAR/歐洲腎臟協(xié)會-歐洲透析和移植協(xié)會（ERA-EDTA）建議，靜脈注射甲基潑尼松龍后（允許根據(jù)疾病嚴重程度靈活給藥），口服潑尼松起始劑量可為0.3～0.5 mg/(kg·d)，3～6 個月后降至≤7.5 mg/d[18]。免疫抑制劑的選擇上，多年來在成人的研究中顯示嗎替麥考酚酯（MMF）與環(huán)磷酰胺（CTX）的療效相似，且與CTX相比，MMF是CTX更好的替代品，其不良反應(yīng)較少[22]。相關(guān)研究表明，在31例接受MMF治療的兒童中，73%的兒童反應(yīng)良好，無任何主要不良反應(yīng)。因此，推薦MMF作為誘導(dǎo)緩解治療的一線選擇[23]。對于MMF 治療無效者（觀察4個月）可考慮換用CTX。

鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（CNI）是治療兒童LN 的主要藥物之一。一項隨機對照試驗發(fā)現(xiàn)，他克莫司（TAC）和MMF聯(lián)合治療在短期內(nèi)優(yōu)于CTX[24]。在一項Ⅱ期隨機對照試驗中，與單獨使用MMF相比，環(huán)孢素類似物伏環(huán)孢素與MMF 聯(lián)合使用時，6 個月時完全緩解的比例更高[25]。多項meta分析表明，CNI（單獨或作為多靶點方案的一部分）可能在LN中具有良好的療效[26]。因此，2019年EULAR/ERAEDTA 推薦MMF 與CNI（特別是TAC）聯(lián)合治療作為LN的治療選擇，特別是在腎病范圍蛋白尿的情況下。伏環(huán)孢素是一種新型CNI，基于全球、大型、多種族試驗，已被美國FDA 批準與MMF 和低劑量糖皮質(zhì)激素聯(lián)合用于治療成人活動性LN。相關(guān)研究表明，在標準治療中加入伏環(huán)孢素可使蛋白尿迅速減少，隨訪1年時的完全緩解率顯著提高[27]。

利妥昔單抗（RTX）是一種嵌合Ⅰ型抗CD20單克隆抗體。對于難治性LN（指對傳統(tǒng)治療無效或經(jīng)規(guī)范、積極的免疫抑制劑治療后未獲得緩解以及反復(fù)復(fù)發(fā)的LN），推薦MMF、CTX和CNI作為單藥或多靶點治療，2019年EULAR/ERA-EDTA推薦RTX也可作為單一療法或作為MMF或CTX的序貫療法，循環(huán)B細胞的完全消耗預(yù)示著76周的臨床緩解。近期一項奧比妥珠單抗的臨床試驗支持這一觀點，且認為RTX治療緩解后，復(fù)發(fā)可能會在不同的時間長度后發(fā)生，重復(fù)劑量可預(yù)防或治療復(fù)發(fā)[21]。2022 年《利妥昔單抗在腎小球腎炎中應(yīng)用的專家共識》中推薦RTX可用于難治性SLE（證據(jù)級別Ⅱ），且推薦RTX“四劑方案”和“二劑方案”用于LN 患者的誘導(dǎo)治療[28]。奧比妥珠單抗是一種人源化的Ⅱ型抗CD20單克隆抗體，Ⅱ期的NOBILITY研究顯示，標準治療中加入奧比妥珠單抗與糖皮質(zhì)激素和MMF，可增加增殖性LN患者的完全緩解率，并改善104周后的腎臟反應(yīng)。與安慰劑相比，奧比妥珠單抗對于改善抗ds-DNA 抗體、C3、C4、估算腎小球濾過率（eGFR）和蛋白尿方面也有顯著效果。此外，沒有發(fā)現(xiàn)奧比妥珠單抗引起嚴重不良事件、嚴重感染或病死率的增加[29]。

貝利尤單抗（BEL）是一種重組的完全人源化IgG1λ單克隆抗體，可與可溶性B淋巴細胞刺激因子（B lymphocyte stimulator，BLyS）高親和力結(jié)合并抑制其活性，是自2011 年以來第1 個被批準用于治療活動性SLE的生物制劑。首先，BAFF抑制劑有效延緩了SLE小鼠模型的發(fā)病，隨后，4個隨機對照試驗證明了BEL治療SLE患者的有效性[21]。貝利尤單抗治療狼瘡性腎炎的國際研究（BLISS-LN）于2020年發(fā)表的一項研究發(fā)現(xiàn)BEL達到腎臟反應(yīng)主要療效（primary efficacy renal response，PERR）的患者明顯多于安慰劑對照組，且出現(xiàn)不良事件（定義為血清肌酐加倍或終末期腎?。┖退劳龅娘L(fēng)險較低[30]。目前，BEL獲得我國國家藥品監(jiān)督管理局和美國食品藥品監(jiān)督管理局的批準可以用于＞5 歲的SLE 患者，通常用于中度活動性（基于系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病活動度評分-2000）患兒。2021年《中國兒童系統(tǒng)性紅斑狼瘡診斷與治療指南》建議對于活動性Ⅲ型或Ⅳ型的患兒，聯(lián)用BEL可顯著提高腎臟應(yīng)答率和完全緩解率，減少激素用量，并顯著延緩腎臟不良事件的發(fā)生率和病死率[17]。

此外，其他新型療法也逐步被研發(fā)，包括通過作用于補體途徑的療法、靶向共刺激通路的療法、針對促炎細胞因子的治療等。依庫珠單抗是一種重組IgG2/IgG4單克隆抗體，通過與C5結(jié)合阻斷激活途徑，阻斷細胞溶解孔C5b-9 的形成和C5a 的釋放，已被證明可抑制非典型溶血性尿毒癥綜合征患者補體介導(dǎo)的TMA。因此，依庫珠單抗可能是SLE或LN合并TMA 患者潛在的治療選擇[17]。抗原提呈細胞或B 細胞上的CD80 和CD86 可與原始T 細胞表面的CD28結(jié)合，導(dǎo)致T細胞活化和克隆增殖，阿巴西普（abataccept）是一種T細胞表達的細胞毒性T淋巴細胞相關(guān)蛋白4（cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4，CTLA4）激動劑，可阻斷CD28和CD80/CD86相互作用，從而抑制T細胞活化。2013年的一項Ⅱ期臨床試驗顯示，阿巴西普聯(lián)合MMF和糖皮質(zhì)激素治療52 周，可顯著改善活動性Ⅲ期或Ⅳ期LN患者的血清學(xué)參數(shù)和蛋白尿，但未達到主要終點[31]。隨后，2014 年發(fā)表的一項Ⅱ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，在CTX+乙酰唑胺的治療方案中加入阿巴西普，無論在24 周還是52 周，都不能改善LN 的預(yù)后[32]。從上述證據(jù)來看，靶向共刺激通路可能是一種有希望的LN治療方法，但需要進一步驗證。阿尼魯單抗是一種人抗干擾素-α單克隆抗體，通過高親和力和特異性結(jié)合干擾素-α 受體亞基1，阻斷所有干擾素-α 的作用。目前已被FDA批準用于接受標準治療的中重度SLE患者，預(yù)計將被批準用于LN的治療。司庫奇尤單抗是一種全人源化IgG1κ單克隆抗IL-17A抗體，盡管阻斷IL-17/IL-23 軸是一個很有希望的治療靶點，但目前還沒有已完成的臨床研究支持其在LN中的作用[29]。

4.2.2 維持治療階段 該階段治療時間不少于3年。如果在誘導(dǎo)緩解治療階段有效，MMF 和咪唑立賓（AZA）仍然是維持治療階段免疫抑制治療的首選藥物。在MAINTAIN試驗的10年隨訪中，兩種藥物在腎臟復(fù)發(fā)方面沒有差異。但有證據(jù)表明，當(dāng)MMF誘導(dǎo)治療后使用AZA 維持，復(fù)發(fā)率增加。因此，建議MMF 誘導(dǎo)后仍使用MMF 維持治療。若使用MMF維持治療期間復(fù)發(fā)的患兒，可聯(lián)合低劑量的TAC（0.05 mg/kg）或環(huán)孢素（3 mg/kg）進行多靶點治療；不耐受者可加用來氟米特或CTX（靜脈滴注）[18]。

4.2.3 Ⅴ型LN 的治療 既往數(shù)年并無針對Ⅴ型LN 治療的高質(zhì)量研究。對于伴有非腎病范圍蛋白尿的患者，建議保腎治療，并視腎臟受累情況加用激素和/或免疫抑制劑。對于伴有腎病范圍蛋白尿的患者，誘導(dǎo)緩解階段推薦激素聯(lián)合CNI或MMF治療，也可選擇多靶點治療或CTX。與Ⅲ/Ⅳ型LN 類似，RTX 可用于Ⅴ型LN 其他治療無效者。維持治療階段同Ⅲ/Ⅳ型LN，推薦激素聯(lián)合MMF或AZA；MMF治療無反應(yīng)的患者，可選擇CNI。

5 結(jié)語

兒童SLE 是兒童期最常見的自身免疫性疾病。新的SLE 分類標準的制定增加了腎臟疾病的權(quán)重，有助于更多的患者納入LN試驗。在過去的20年中，LN的治療已經(jīng)取得了重大的進展，顯著提高了患者的生存率。為了進一步提高患者的生活質(zhì)量，減少藥物不良反應(yīng)，生物制劑的使用已逐漸應(yīng)用于臨床。此外，新型的藥物包括新型CNI、B細胞抑制劑和消耗劑、激酶抑制劑、共刺激抑制劑和補體活化抑制劑正在研發(fā)，可能為LN治療帶來新的前景。