丙氨酰谷氨酰胺的臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

唐蕾,冀召帥,劉岸,安揚(yáng),毛乾泰,艾超（清華大學(xué)附屬北京清華長庚醫(yī)院,清華大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院,北京 102218）

谷氨酰胺（Glutamine，Gln）是機(jī)體內(nèi)一種重要的條件必需氨基酸，廣泛地參與機(jī)體的各種生物活動(dòng)，是合成核酸和谷胱甘肽的前體物質(zhì)，具有維持腸道黏膜的完整性、保障氮平衡與蛋白質(zhì)合成、影響機(jī)體免疫系統(tǒng)等功能。由于其水溶性差，在加熱滅菌條件下易產(chǎn)生有毒的焦谷氨酸和氨，因此，國內(nèi)外常以合成雙肽：丙氨酰谷氨酰胺和甘氨酰谷氨酰胺作為Gln的供體。目前國內(nèi)上市的氨基酸類腸外營養(yǎng)藥物中，僅復(fù)方氨基酸（15）雙肽（2）注射液中Gln以甘氨酰谷氨酰胺形式供給，其余均以丙氨酰谷氨酰胺（Alanyl-glutamine，Ala-Gln）形式供臨床廣泛使用，并在醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用的腸外營養(yǎng)藥物中多年來始終位列前位[1-2]。目前，國內(nèi)外對Ala-Gln缺乏統(tǒng)一的應(yīng)用標(biāo)準(zhǔn)，尤其是特殊人群，且近年來有一些臨床用藥的不同意見[3-4]，因此，本文擬對Ala-Gln的常規(guī)及特殊人群臨床應(yīng)用進(jìn)行綜述分析，為臨床合理使用提供參考。

1 常規(guī)臨床應(yīng)用

1.1 保護(hù)腸道黏膜屏障功能，改善免疫功能 Gln是腸道黏膜細(xì)胞增生和分化的重要能源物質(zhì)，研究表明，在燒傷、嚴(yán)重創(chuàng)傷以及消化系統(tǒng)疾病等多種危重癥狀況下，機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)使腸道內(nèi)Gln處于高分解狀態(tài)，Gln的持續(xù)下降，導(dǎo)致腸黏膜細(xì)胞、淋巴細(xì)胞缺乏營養(yǎng)，蛋白質(zhì)合成及細(xì)胞增殖減少，從而導(dǎo)致腸黏膜萎縮和損傷，腸道細(xì)菌移位[5]。

1.1.1 危重癥、外科手術(shù)患者 李明泉[6]等人將51項(xiàng)RCT納入標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行Meta分析，與對照組相比，Gln強(qiáng)化治療的病人病死率有降低趨勢，但并無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P≥0.05），住院時(shí)間約縮短1.55d（P＜0.01），感染發(fā)生率低于對照組（P＜0.01），其中在外科手術(shù)病人中表現(xiàn)出了降低病死率的作用，但對于方法學(xué)評分較低的研究結(jié)果，Gln組病人獲益效應(yīng)強(qiáng)于方法學(xué)評分較高的研究結(jié)果。付翔宇[7]、王志華[8]等人分別對64例、58例高度顱腦損傷患者進(jìn)行隨機(jī)對照實(shí)驗(yàn)，結(jié)果顯示治療14d后，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。另有系統(tǒng)評價(jià)[9-10]顯示，在圍手術(shù)期的外科重癥患者，添加Gln的PN有助于改善患者氮平衡、降低感染并發(fā)癥及縮短住院時(shí)間。但部分文獻(xiàn)認(rèn)為Gln對危重癥病人的病死率并無改善作用，甚至可能作用相反，如Wang[11]等人曾報(bào)道，Gln可通過抗氧化應(yīng)激反應(yīng)保護(hù)缺血再灌注損傷大鼠腸黏膜屏障。Mulherin[12]等人的一項(xiàng)由于氧化應(yīng)激降低死亡數(shù)（REDOX）的研究結(jié)果表明，接受Gln治療的病人，住院病死率和6個(gè)月病死率均顯著高于未接受Gln治療的患者，同時(shí)研究發(fā)現(xiàn)，接受較大劑量[Gln＞0.5g/（kg·d）]的患者更容易發(fā)生并發(fā)癥，如在危重癥早期即可出現(xiàn)MODS或是休克，需要血管活性藥物來維持血流動(dòng)力學(xué)的穩(wěn)定等。一項(xiàng)關(guān)于Gln的大樣本臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，接受Gln治療的危重癥病人的住院感染率和病死率并無明顯優(yōu)勢。由于文獻(xiàn)納入的危重癥病人類型及危重程度、多中心與單中心樣本的選取、樣本量的大小、能量供給的個(gè)體化、各中心的治療流程等因素均可影響研究結(jié)果，因此，一些RCT對Gln的臨床有效性仍提出質(zhì)疑。目前，國內(nèi)外專家共識或指南對于危重癥患者指導(dǎo)意見仍持有不同意見：中國營養(yǎng)學(xué)會臨床營養(yǎng)分會[13]推薦外科重癥患者PN治療中添加Gln（推薦級別：A），而SCCM/ASPEN不建議對危重患者常規(guī)在PN中添加Gln（推薦級別：中等）。

1.1.2 燒傷患者 根據(jù)《臨床腸內(nèi)及腸外營養(yǎng)操作指南》，燒傷病人可使用谷氨酰胺等特殊營養(yǎng)制劑和代謝調(diào)理制劑。多項(xiàng)RCT研究證實(shí)中、重度燒傷患者能從補(bǔ)充外源性Gln中受益，但輕度燒傷患者不必使用，因此，建議燒傷面積在20%-70%的患者使用Gln，而有吸入性損傷、多發(fā)傷和電擊傷等特殊原因燒傷的患者，即便燒傷面積小于20%，也應(yīng)考慮使用。燒傷面積超過70%的特重度燒傷患者肝腎功能受損較重，代謝Gln的能力下降，不建議使用，若使用，須謹(jǐn)慎評估。

1.1.3 消化系統(tǒng)疾病患者 SAP發(fā)生后，機(jī)體產(chǎn)生的大量CRP等炎性因子及腸黏膜屏障功能降低是導(dǎo)致多種并發(fā)癥發(fā)生的主要原因，陳渠發(fā)[14]等人將78例SAP患者隨機(jī)分組，結(jié)果提示Ala-Gln不僅可有效地降低CRP水平，同時(shí)也可有效地改善SAP患者的腸黏膜屏障功能及治療相關(guān)時(shí)間。蔡玲[15]等人將106例消化性潰瘍患者隨機(jī)分為兩組，治療7d后，Ala-Gln治療組愈合率及總有效率較對照組均有明顯增高，住院時(shí)間明顯縮短，均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），其機(jī)制可能為Gln能顯著增加胃黏膜糖蛋白主要成分己糖胺及葡萄糖胺的生化合成，進(jìn)而維持胃黏膜屏障功能完整性，促進(jìn)組織修復(fù)并加快潰瘍的愈合，同時(shí)還可能與其對胃酸及胃蛋白酶抑制作用有關(guān)。

急性心力衰竭、多功能臟器功能損傷等可引發(fā)機(jī)體缺血再灌注損傷，進(jìn)而引起腸道黏膜通透性變化，釋放大量炎性介質(zhì)，從而損傷腸黏膜屏障功能。有研究表明，腸道缺血/再灌注損傷引起的腸道黏膜通透性變化與血液中谷氨酰胺的下降關(guān)系密切。韓永君[16]等人對120例急性心衰患者RCT，結(jié)果表明Ala-Gln配合治療能明顯改善急性心力衰竭后缺血/再灌注腸損傷患者臨床癥狀及生化指標(biāo)。另有研究[17]表明，對MODS病人靜脈應(yīng)用Gln，血漿內(nèi)毒素濃度明顯降低，對膿毒血癥患者可明顯改善其營養(yǎng)狀況，提高患者機(jī)體免疫功能，但近年研究[18-20]主張，對于膿毒血癥和MODS患者，外源性Gln可能會增加炎性反應(yīng)，而不是提高免疫功能。

1.2 保護(hù)肺損傷患者的肺泡屏障功能 熱休克蛋白HSP70與肺臟的生物學(xué)關(guān)系密切，具有肺保護(hù)功能，從而避免呼吸機(jī)相關(guān)肺損傷。早期研究表明Gln可誘導(dǎo)HSP的表達(dá)。有研究將110例急性肺損傷患者隨機(jī)分為兩組，結(jié)果表明Gln治療能顯著提高患者血清HSP70水平，縮短機(jī)械通氣時(shí)間，改善APACHEⅡ評分，較對照組有顯著性差異（P＜0.01或P＜0.05）。于冬梅[21]等人研究表明，Gln能通過抑制血清TNF-α、IL-6的釋放而降低體外循環(huán)瓣膜置換術(shù)患者的炎癥反應(yīng)，從而保護(hù)肺泡屏障功能。

1.3 腫瘤患者的應(yīng)用 Gln不僅是腫瘤細(xì)胞碳和氮的來源，更通過氨的釋放改善腫瘤細(xì)胞的酸性環(huán)境，因此腫瘤細(xì)胞攝取大量的Gln，使血液和正常組織中Gln濃度快速下降，導(dǎo)致消化道黏膜屏障功能降低，且腫瘤細(xì)胞的高分解代謝狀態(tài)使機(jī)體處于負(fù)氮平衡及免疫抑制。Yue[10]等人Meta分析表明，圍手術(shù)期補(bǔ)充富含Gln的PN能改善腫瘤患者的臨床結(jié)局。Kai[22]等人薈萃分析了13個(gè)RCT共1034例消化道腫瘤患者，結(jié)果表明，富含Gln的營養(yǎng)支持能顯著提高消化道腫瘤患者的免疫功能，降低感染性并發(fā)癥的發(fā)生，縮短住院時(shí)間，促進(jìn)消化道腫瘤患者的術(shù)后恢復(fù)。此外，腫瘤患者的化療將損傷腸黏膜細(xì)胞，Gln的補(bǔ)充可維持抗氧化劑谷胱甘肽水平，減輕黏膜損傷。繆亞軍[23]等人研究顯示，Ala-Gln可減少結(jié)腸癌化療所致的腹瀉、口腔黏膜炎、神經(jīng)毒性發(fā)生率，并能改善患者的營養(yǎng)狀態(tài)，提高化療耐受性，但不降低化療療效。曾烏查[24]等人發(fā)現(xiàn)靜脈補(bǔ)充Ala-Gln對防治惡性淋巴瘤化療后口腔炎的發(fā)生具有積極的作用。

1.4 其他 Gln能改善胰島素抵抗，Grintescu[25]等人發(fā)現(xiàn)靜脈給予重癥創(chuàng)傷病人Ala-Gln能降低高血糖的發(fā)生，減少胰島素的用量。石苗[26]等人發(fā)現(xiàn)給予Ala-Gln干預(yù)可通過提高細(xì)胞免疫功能而改善婦科腫瘤患者的焦慮和抑郁狀態(tài)。

2 特殊人群的臨床應(yīng)用

2.1 兒科患者 由于兒童使用Ala-Gln的臨床資料不足，說明書不推薦兒童用藥。徐芬[27]等人發(fā)現(xiàn)腸道外給予大劑量（10ml/kg/d）Ala-Gln可減輕LBW新生大鼠缺氧性腸損傷程度，對缺氧性腸損傷有一定保護(hù)作用。一些研究[28-30]顯示，對小兒重型顱腦損傷、機(jī)械通氣極低出生體質(zhì)量兒、小兒化膿性闌尾炎等，Ala-Gln（0.3-0.4g/kg/d）能有效改善患兒的腸黏膜屏障功能，可能具有肺、腸保護(hù)作用和免疫調(diào)節(jié)作用，不良反應(yīng)輕微。但上述研究納入例數(shù)較少，未進(jìn)行前瞻性設(shè)計(jì)，尚需要多中心、大樣本量的臨床對照研究。目前，對于兒科患者的有效性，近幾年有不少學(xué)者持有不同意見：一項(xiàng)對2365例早產(chǎn)兒進(jìn)行7項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析中，Gln的補(bǔ)充對死亡率無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，RR 0.98（95%置信區(qū)間0.80-1.20）；RD 0.00（95%置信區(qū)間-0.03-0.02），試驗(yàn)沒有發(fā)現(xiàn)任何證據(jù)表明Gln補(bǔ)充對病死率、嚴(yán)重感染、嚴(yán)重胃腸道并發(fā)癥和影響長期發(fā)展等有益。劉書亞[31]等人有報(bào)道1例8歲患兒使用Ala-Gln致肝損害的不良反應(yīng)，因此，即使部分文獻(xiàn)表明兒童用藥的有效性，但因樣本量較少且未闡述確切作用及機(jī)制，考慮大多數(shù)患兒病情變化快，目前尚無兒童用藥安全性臨床研究資料，建議兒童臨床用藥仍需謹(jǐn)慎。

2.2 肝功能不全患者 說明書中強(qiáng)調(diào)，嚴(yán)重肝功能不全的患者禁用。有研究[32]表明，補(bǔ)充Gln對肝硬化、化學(xué)性肝損傷、缺血-再灌注損傷與非酒精性脂肪肝病均有一定的治療效果。丁雯瑾[33]等人認(rèn)為Gln可修復(fù)非酒精性肝病大鼠腸黏膜屏障，通過降低大鼠TNF-α含量、血清內(nèi)毒素水平，上調(diào)腸上皮細(xì)胞緊密連接蛋白o(hù)ccludin的表達(dá)，進(jìn)而改善內(nèi)毒素血癥。雖然補(bǔ)充Gln在輔助治療肝損傷方面的相關(guān)機(jī)制仍需進(jìn)一步探討，但越來越多的證據(jù)表明其有治療效果，因此，可將其應(yīng)用于肝功能不全患者，但對于代償性功能不全的病人，需定期監(jiān)測肝功能，而嚴(yán)重肝功能受損患者因代謝Gln的能力下降需禁用。

2.3 腎功能不全患者 Ala-Gln在人體的半衰期為2.4-3.8min，晚期腎功能不全者為4.2min，僅有微量的二肽（1%-2%）從尿中排出。慢性腎功能不全患者存在很大的異質(zhì)性，其營養(yǎng)需求差別很大，對大多數(shù)CRF患者的營養(yǎng)支持研究中，尚未查到直接顯示有關(guān)臨床結(jié)局的數(shù)據(jù)，對于腎功能中重度受損患者，需嚴(yán)格限制蛋白質(zhì)的攝入[34]。因此，嚴(yán)重腎功能不全（eGFR＜25ml/min）患者禁用。急性腎損傷（AKI）是一種系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征，機(jī)體處于高分解狀態(tài)，42%患者存在重度營養(yǎng)不良，且各種氨基酸的代謝反常，抗氧化劑損耗，促炎因子激活及免疫功能降低。在危重AKI時(shí)，Gln成為條件必需氨基酸，并且具有細(xì)胞保護(hù)作用。考慮到給予Gln會增加腎臟負(fù)擔(dān)，目前尚缺乏大規(guī)模臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)，因此針對重癥AKI患者，應(yīng)謹(jǐn)慎給予，并密切監(jiān)測。

3 結(jié)語

Gln在保護(hù)腸道黏膜屏障功能、改善免疫功能、保護(hù)肺泡屏障功能、腫瘤治療等方面均效果良好，若合理使用，可改善患者預(yù)后。但由于近年來一些不同以往的重要質(zhì)疑性研究，對于危重病人的臨床應(yīng)用目前國內(nèi)外指南或?qū)＜乙庖姶嬖诓煌ㄗh。特殊人群臨床應(yīng)用中，國內(nèi)外研究數(shù)據(jù)較少，仍需要高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)一步考證：即使目前已有部分文獻(xiàn)表明兒童用藥的有效性，但考量到兒童用藥安全性，且有數(shù)據(jù)顯示其對早產(chǎn)兒等治療無益，因此，兒童用藥需謹(jǐn)慎；對于肝功能不全患者，需定期監(jiān)測肝功能，嚴(yán)重肝功能不全者禁用；嚴(yán)重腎功能不全（eGFR＜25ml/min）患者禁用，重癥AKI患者應(yīng)謹(jǐn)慎給予，并密切監(jiān)測。