熊去氧膽酸治療慢性乙型肝炎重度淤膽的臨床研究

陳立剛，任建林，周靜平，陳美婭，周 飛，遲寶榮 (.廈門大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化內(nèi)科，廈門大學(xué)消化疾病研究所，廈門市消化疾病診治中心，福建 廈門 36004;.吉林大學(xué)第一醫(yī)院肝病科，吉林 長春 30000)

慢性乙型肝炎合并重度淤膽是困擾臨床上治療的一個難題。熊去氧膽酸作為一種溶解膽固醇性結(jié)石的常用藥物，已經(jīng)越來越廣泛地應(yīng)用于各種肝臟疾病的治療。自20世紀(jì)80年代，發(fā)現(xiàn)本藥除了能有效溶解膽固醇結(jié)石［1-2］外，還具有消除淤膽［3-4］、保護(hù)肝細(xì)胞［5-10］、聯(lián)合其他藥物抗病毒［11-12］等重要作用。本研究利用熊去氧膽酸對136例慢性乙型肝炎重度淤膽的患者進(jìn)行治療，探討熊去氧膽酸治療慢性乙肝重度淤膽治療的作用機制、療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料:選取2008年1月～2012年1月我院消化內(nèi)科收治的慢性乙型肝炎患者136例，伴有重度淤膽且血清膽紅素≥171.1 μmol/L。上述病例均符合2010年12月中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會、感染病學(xué)分會聯(lián)合修訂的《慢性乙型肝炎防治指南》制訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)，依據(jù)臨床表現(xiàn)、血清學(xué)檢查、影像學(xué)檢查等綜合診斷，排除了肝外阻塞性黃疸和門脈高壓。隨機分為兩組:治療組(應(yīng)用熊去氧膽酸治療)，對照組(應(yīng)用門冬氨酸鉀鎂治療)，兩組中符合抗病毒治療適應(yīng)證的患者均已給予拉米夫定片0.1 g口服抗病毒治療。治療組血清總膽紅素(T-BIL)172.7 ～255.4 μmol/L，平均(185.3 ±53.9)μmol/L，對照組 T-BIL 173.1～257.6 μmol/L，平均(183.4±52.6)μmol/L。治療組和對照組丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)分別為49～275 U/L，平均(62.3±47.5)U/L，51～252 U/L，平均(159.7±48.2)U/L。治療組72例，男46例，女26例，年齡29～64歲，平均(44±12)歲，病程0.5～7年，平均4.3年;對照組64例，男39例，女25例，年齡28～62歲，平均(45±11)歲，病程0.8～7.5年，平均4.5年。兩組患者性別、年齡、臨床癥狀、實驗室檢查等指標(biāo)相似，經(jīng)統(tǒng)計學(xué)處理差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

1.2 治療方法:兩組均給予多烯磷脂酰膽堿(商品名易善復(fù))，Vit B、C口服，靜脈滴注甘利欣。治療組用熊去氧膽酸(UDCA)(商品名優(yōu)思弗)13～15 mg/(kg·d)，3次/d口服。對照組用門冬氨酸鉀鎂注射液40 ml加入500 ml的5%葡萄糖注射液中，1次/d靜脈滴注。兩組療程均為4周。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床癥狀改善情況:治療組中顯效54例，有效13例，無效5例;對照組中顯效32例，有效7例，無效25例。兩者相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=20.361，P＜0.01)。

2.2 生化指標(biāo)改善情況:治療組、對照組療程結(jié)束后，T-BIL分別為(61.5±20.4)μmol/L，(106.7±43.5)μmol/L，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=7.897，P＜0.01)。ALT分別為(79.6±18.5)U/L，(126.7±35.3)U/L，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(t=9.898，P＜0.01)。兩組的白蛋白(ALB)、白球蛋白比值(A/G)、γ-球蛋白治療后較治療前指標(biāo)有所好轉(zhuǎn)，但差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)。

2.3 不良反應(yīng):治療組與對照組在治療過程中均未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)。

表1 治療組與對照組治療前后的肝功能情況(±s)

表1 治療組與對照組治療前后的肝功能情況(±s)

組別 T-BIL(μmol/L) ALT(U/L) ALB(g/L) A/G γ-球蛋白(%)治療組 治療前 185.3±53.9 162.3±47.5 29.1±3.1 1.2±0.32 21.6±3.4治療后 61.5±20.4 79.6±18.5 31.6±3.2 1.5±0.3 19.8±2.8對照組 治療前 183.4±52.6 159.7±48.2 29.2±3.3 1.2±0.35 21.8±3.2治療后 106.7±43.5 126.7±35.3 29.5±3.2 1.4±0.3 20.1±2.7

3 討論

慢性乙型肝炎由于肝細(xì)胞變性壞死，常常合并重度的肝內(nèi)膽汁淤積，此時毛細(xì)膽管排泌膽汁障礙以及回腸主動吸收腸腔內(nèi)的膽汁酸功能下降，內(nèi)源性疏水性膽汁酸如鵝去氧膽酸、石膽酸等肝內(nèi)淤積。這些疏水性膽汁酸作為去垢劑可以干擾生物膜的脂質(zhì)成分，降低膜結(jié)合酶的活性。當(dāng)其結(jié)合到線粒體膜上，使磷脂丟失，從而降低線粒體膜電子傳遞鏈酶復(fù)合體的活性，致使有氧代謝紊亂，內(nèi)呼吸受抑，是引起肝功能損害的一個重要環(huán)節(jié)。熊去氧膽酸最早從熊的膽汁中分離出來，化學(xué)名為3α，7β-二羥基膽烷酸，是鵝去氧膽酸的7β-羥基差向異構(gòu)體。在生理情況下，熊去氧膽酸占人體膽汁酸的比例不超過2%，是親水性第三級膽汁酸，也是進(jìn)入膽汁中唯一由次級膽汁酸在膽內(nèi)轉(zhuǎn)變而來的膽汁酸。熊去氧膽酸進(jìn)入人體后可以增加膽汁酸的親水性，從而降低其毒性。本藥可刺激膽汁分泌，目前認(rèn)為是本藥可誘導(dǎo)肝細(xì)胞產(chǎn)生ATP，后者刺激膽管上皮細(xì)胞分泌［13］。另外，由于熊去氧膽酸屬于親水性膽汁酸，它還可以抑制膽汁酸在腸道的重吸收，改變腸肝循環(huán)膽汁酸池中親水性膽汁酸和疏水性膽汁酸的比率，競爭性抑制疏水性膽汁酸與線粒體膜結(jié)合，而熊去氧膽酸表面活性弱，不易通過細(xì)胞膜，從而保護(hù)肝細(xì)胞，降低內(nèi)源性膽汁酸的毒性［14］。研究還發(fā)現(xiàn)，熊去氧膽酸可以減少鵝去氧膽酸、石膽酸等疏水性膽汁酸在肝臟內(nèi)的潴留，減輕兩者對膜的攻擊損害，起到保護(hù)肝細(xì)胞膜的作用［13］。研究表明，具有毒性的次級膽汁酸可以誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡。而熊去氧膽酸可以明顯抑制細(xì)胞凋亡。其作用機制是抑制線粒體釋放細(xì)胞色素C進(jìn)入胞漿，抑制MMPT，而MMPT是細(xì)胞凋亡的最后通路，阻止促凋亡蛋白Bax移位，減輕線粒體腫脹［15-16］。另外，熊去氧膽酸可以從多方面調(diào)節(jié)機體免疫功能［17-18］:抑制HLA的表達(dá)，抑制T淋巴細(xì)胞生成IL-2、IL-4，從而抑制細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞對靶細(xì)胞的溶解作用;抑制輔助性T淋巴細(xì)胞生成IL-1、IL-6，從而抑制B淋巴細(xì)胞增殖，減少抗體產(chǎn)生;增加糖皮質(zhì)激素應(yīng)答基因的表達(dá)，最終抑制主要組織相容性復(fù)合體(MHC)Ⅱ類分子表達(dá);減少肝內(nèi)淋巴細(xì)胞分泌免疫球蛋白，降低膽管上皮的免疫應(yīng)答，提高Kupffer細(xì)胞的免疫應(yīng)答。由于病毒性肝炎存在免疫病理損害，而熊去氧膽酸具有上述免疫調(diào)節(jié)作用，因此具有改善肝功能的效應(yīng)。門冬氨酸鳥氨酸能直接參與肝細(xì)胞的代謝，并能激活肝臟解毒功能中的兩個關(guān)鍵酶，因而能夠協(xié)助清除對人體有害的自由基，增強肝臟的排毒功能，迅速降低過高的血氨，促進(jìn)肝細(xì)胞自身的修復(fù)和再生，從而有效地改善肝功能，恢復(fù)機體的能量平衡。門冬氨酸參與肝細(xì)胞內(nèi)核酸的合成，以利于修復(fù)被損壞的肝細(xì)胞。另外，由于門冬氨酸對肝細(xì)胞內(nèi)三羧酸循環(huán)代謝過程的間接促進(jìn)作用，促進(jìn)了肝細(xì)胞內(nèi)的能量生成，使得被損傷的肝細(xì)胞的各項功能得以恢復(fù)。

本臨床研究利用熊去氧膽酸和門冬氨酸鳥氨酸作為主要藥物治療慢性乙型肝炎重度淤膽患者。結(jié)果顯示，治療組(使用熊去氧膽酸治療)較對照組(使用門冬氨酸鉀鎂治療)具有更好地改善癥狀，降酶、消除淤膽的療效。大量的臨床研究證明，熊去氧膽酸對多種肝臟疾病具有治療作用。隨著研究的不斷深入，相信熊去氧膽酸的臨床應(yīng)用前景將十分廣闊。

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