支氣管哮喘氣道炎癥表型臨床特征及靶向治療研究進(jìn)展

尼爾佳瑪麗·木塔力甫 瑪力亞·牙生 克麗別娜·吐爾遜

2015年全球哮喘防治倡議提出了新的哮喘定義,強(qiáng)調(diào)了支氣管哮喘(簡稱“哮喘”)是一種異質(zhì)性疾病,其本質(zhì)是氣道慢性炎癥,患者的呼吸系統(tǒng)癥狀(包括胸悶、咳嗽、喘息和氣促等)會隨著時(shí)間的推移而發(fā)生變化,并且呼吸氣流也會受到限制[1]。大部分哮喘患者通常對標(biāo)準(zhǔn)治療有較好的反應(yīng),但一部分哮喘患者盡管進(jìn)行了適當(dāng)?shù)闹委?仍會出現(xiàn)嚴(yán)重和(或)持續(xù)的癥狀。不同炎癥表型的哮喘患者,在哮喘發(fā)作次數(shù)和疾病控制等方面存在明顯差異[2]。對患者氣道炎癥狀態(tài)進(jìn)行準(zhǔn)確分型可能有助于提高哮喘療效[3]。因此,需要對哮喘患者進(jìn)行更精確的分型后采取精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療。近年來,很多國內(nèi)外學(xué)者對哮喘炎癥表型的臨床特點(diǎn)及靶向治療等方面進(jìn)行了大量研究,筆者對相關(guān)研究的進(jìn)展進(jìn)行綜述。

一、哮喘表型分類

哮喘表型是通過仔細(xì)觀察哮喘患者的可見特征來識別不同的哮喘亞型,主要包括患者的病史、臨床特征、生理學(xué)特征、病理學(xué)特征、生物學(xué)特征,以及對治療的反應(yīng)等[4-5]。然而,由于缺乏統(tǒng)一的分類標(biāo)準(zhǔn),對表型進(jìn)行適當(dāng)分類存在一定的困難。2023年全球哮喘防治指南已經(jīng)確認(rèn)了5種常見的臨床表型:過敏性哮喘、非過敏性哮喘、成人發(fā)病性哮喘、持續(xù)氣流受限的哮喘和肥胖性哮喘[6]。相比之下,一項(xiàng)大樣本量的法國研究通過聚類分析確定了5種不同的臨床表型:早發(fā)性過敏性哮喘、肥胖性哮喘、伴有嚴(yán)重阻塞綜合征的遲發(fā)性哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞性哮喘和阿司匹林敏感性哮喘[7]。還有一種表型分類是基于炎癥的發(fā)病機(jī)制和由此產(chǎn)生的免疫反應(yīng),由1型、2型或3型細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)驅(qū)動細(xì)胞因子的釋放,調(diào)節(jié)粒細(xì)胞浸潤到氣道[8]。目前,根據(jù)氣道炎癥類型進(jìn)行表型分類仍然是廣大學(xué)者研究的熱點(diǎn),通過痰細(xì)胞學(xué)來研究哮喘表型更有助于了解疾病發(fā)病機(jī)制、預(yù)測治療反應(yīng)和未來風(fēng)險(xiǎn)[9],筆者主要針對炎癥表型做進(jìn)一步總結(jié)。目前,臨床中以呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide,FeNO)與誘導(dǎo)痰細(xì)胞作為評估氣道炎癥的重要檢測方法。這兩種檢測方法能準(zhǔn)確鑒別氣道炎癥,且具有操作簡單和患者依從性高等優(yōu)點(diǎn)。經(jīng)過痰誘導(dǎo)技術(shù),哮喘氣道炎癥表型根據(jù)痰液粒細(xì)胞浸潤比例可分為4種:嗜酸性粒細(xì)胞型、中性粒細(xì)胞型、混合粒細(xì)胞型和寡細(xì)胞型。但目前對于確認(rèn)不同炎癥表型的細(xì)胞計(jì)數(shù)臨界比值暫無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[10]。根據(jù)先前的研究,常用以下分類法:痰嗜酸性粒細(xì)胞>3%和痰中性粒細(xì)胞<61%的受試者被歸類為嗜酸性粒細(xì)胞型,痰中性粒細(xì)胞>61%和痰嗜酸性粒細(xì)胞<3%的受試者被歸類為中性粒細(xì)胞型,痰中性粒細(xì)胞>61%和痰嗜酸性粒細(xì)胞>3%的受試者被歸類為混合粒細(xì)胞型,痰中性粒細(xì)胞<61%和痰嗜酸性粒細(xì)胞<3%的受試者被歸類為寡細(xì)胞型[11-12]。

二、不同炎癥表型臨床特點(diǎn)

Wang等[13]研究指出,在穩(wěn)定型哮喘中,嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘表型在兒童中比成人更普遍。然而,Haldar等[14]研究發(fā)現(xiàn),嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘和混合粒細(xì)胞型哮喘患者發(fā)病年齡較晚,中性粒細(xì)胞型哮喘和寡細(xì)胞型哮喘患者發(fā)病年齡較早。因此,對于炎癥表型的年齡特點(diǎn)暫無統(tǒng)一說法。國內(nèi)王穎等[3]研究指出,4種炎癥表型哮喘患者臨床癥狀和哮喘控制水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,慢性持續(xù)期的嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘患者誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞水平高低與FeNO水平及哮喘患者肺功能受損有關(guān),嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘與混合粒細(xì)胞型哮喘對糖皮質(zhì)激素治療更敏感。國外Flinkman等[15]研究也表明,4種炎癥表型在哮喘癥狀和控制水平方面差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,其中中性粒細(xì)胞型哮喘組的體質(zhì)量指數(shù)(BMI)最高,治療方面給予了更大劑量的糖皮質(zhì)激素,更多的非計(jì)劃性呼吸科就診次數(shù),并且使用了更多的抗生素,包括阿莫西林、阿奇霉素、克拉霉素、多西環(huán)素、紅霉素等。Ntontsi等[16]研究指出,中性粒細(xì)胞型哮喘和混合粒細(xì)胞型哮喘患者肺功能更差,容易發(fā)生重癥哮喘,并需要更高劑量的糖皮質(zhì)激素治療;與此同時(shí),雖然大部分寡細(xì)胞型哮喘患者提示為肺功能較好,很少需要高劑量糖皮質(zhì)激素,但仍有部分寡細(xì)胞型哮喘患者沒有得到很好的控制,這些患者可能表現(xiàn)為對糖皮質(zhì)激素不敏感。Papaioannou等[17]研究提示,寡細(xì)胞型哮喘也可能是由不同種類的細(xì)胞(如巨噬細(xì)胞或肥大細(xì)胞)驅(qū)動的特殊表型,或者是具有低度嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的非炎癥表型,這一類控制欠佳的寡細(xì)胞型哮喘需要進(jìn)一步的研究。較新的一項(xiàng)研究表明,與寡細(xì)胞型哮喘相比,嗜酸性粒細(xì)胞型和混合粒細(xì)胞型哮喘均與更高的哮喘發(fā)作頻率、更嚴(yán)重的氣流阻塞、更低的哮喘控制測試(asthma control test,ACT)評分、更頻繁的嚴(yán)重加重、更高劑量的糖皮質(zhì)激素使用相關(guān)[18]。此外,與中性粒細(xì)胞型哮喘患者相比,混合粒細(xì)胞型哮喘患者發(fā)生氣流阻塞的傾向更高,嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘患者的急性嚴(yán)重加重率更高。然而,中性粒細(xì)胞型哮喘患者的氣流阻塞或急性嚴(yán)重加重的發(fā)生率并不明顯高于寡細(xì)胞型哮喘患者。Nadif等[19]研究提示,外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與哮喘控制差相關(guān),而外周血嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)升高與較高的氣道高反應(yīng)性、低肺功能和較高的免疫球蛋白E(immunoglobulin E,IgE)水平相關(guān)。Pignatti等[20]研究顯示,混合粒細(xì)胞型哮喘患者年齡較大,且多合并肥胖和高血壓,這類患者對糖皮質(zhì)激素治療的敏感性低于嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘患者。國內(nèi)多項(xiàng)研究表明,具有哮喘家族史的患者在中性粒細(xì)胞型及混合粒細(xì)胞型中占比明顯高于其他兩型[21-23],但其發(fā)病機(jī)制暫不明確。根據(jù)以上研究,可初步認(rèn)為嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘通常伴隨著氣道高反應(yīng)性,臨床上大多表現(xiàn)為FeNO和IgE升高,對糖皮質(zhì)激素治療較敏感;中性粒細(xì)胞型哮喘中重癥較為多見,糖皮質(zhì)激素治療效果欠佳,且有家族遺傳傾向;混合粒細(xì)胞型哮喘中難治性和重癥較為多見,氣流阻塞較為嚴(yán)重;寡細(xì)胞型哮喘中控制良好或間歇性發(fā)作較為多見,但仍有部分寡細(xì)胞型哮喘控制欠佳,表現(xiàn)為對糖皮質(zhì)激素不敏感,需要進(jìn)一步研究。但在其他一些方面,如不同表型年齡特點(diǎn)和重癥哮喘發(fā)生率等,仍未獲得一致結(jié)論,需要繼續(xù)進(jìn)行更大量的研究。

三、不同炎癥表型肺功能特點(diǎn)

國內(nèi)有研究指出,中性粒細(xì)胞型重癥哮喘患者的第1秒用力呼氣容積(FEV1)、用力肺活量(FVC)、FEV1/FVC及FEV1占預(yù)計(jì)值的百分比(FEV1% pred)均明顯低于其他類型重癥患者[22-23],也有學(xué)者指出中性粒細(xì)胞型哮喘對患者肺功能損傷較其他表型更為嚴(yán)重,因此臨床中需給予高度重視[21]。一項(xiàng)來自韓國的研究也提示,中性粒細(xì)胞型重癥哮喘患者比其他類型的哮喘患者肺功能更差,為此針對中性粒細(xì)胞型哮喘患者,需要密切監(jiān)視患者肺功能變化情況,及時(shí)調(diào)整治療藥物[24]。以上研究主要針對大氣道功能,進(jìn)一步針對小氣道功能的研究發(fā)現(xiàn),嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘與更嚴(yán)重的小氣道功能障礙、較差的哮喘控制相關(guān),痰嗜酸性粒細(xì)胞而非痰中性粒細(xì)胞的變化是肺功能縱向變化的獨(dú)立預(yù)測因子。即使是在FEV1穩(wěn)定的患者中,持續(xù)性氣道嗜酸性粒細(xì)胞增多也與動態(tài)小氣道功能變化有關(guān),同時(shí),寡細(xì)胞型哮喘患者保留了較好的肺功能[18]。因此,能否得出痰中性粒細(xì)胞增多與大氣道功能惡化和痰嗜酸性粒細(xì)胞增多與小氣道功能惡化有關(guān)的結(jié)論,還需要進(jìn)一步研究。

四、哮喘靶向治療進(jìn)展

目前,長期控制哮喘病情最有效的治療方法是吸入糖皮質(zhì)激素(inhaled corticosteroid,ICS),但有部分患者即使使用了大劑量糖皮質(zhì)激素治療,甚至聯(lián)合使用長效β2受體激動劑或者白三烯調(diào)節(jié)劑時(shí)仍難以控制病情,這是由于哮喘的異質(zhì)性導(dǎo)致不同表型哮喘患者對常規(guī)抗哮喘治療反應(yīng)并不一致。因而非常有必要針對不同哮喘表型制定特異性靶向治療方案[25]。國內(nèi)研究顯示,嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘患者對糖皮質(zhì)激素治療最敏感,療效較好;中性粒細(xì)胞型哮喘對糖皮質(zhì)激素的敏感性較差,治療效果欠佳[26]。不同哮喘表型患者對相同治療方案的反應(yīng)明顯不同,這與各表型作用靶點(diǎn)不同有關(guān)。因此,在診斷哮喘表型的基礎(chǔ)上進(jìn)行靶向治療會大幅提高臨床療效。嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘以痰及血中嗜酸性粒細(xì)胞比例增高為主要特征,常伴有過敏性病變,輔助性T細(xì)胞2(T helper 2 cell,Th2)上調(diào)是導(dǎo)致其發(fā)病的重要原因。IgE是參與Th2高炎癥的主要免疫球蛋白,因此抗IgE 抗體(奧馬珠單抗)最早被開發(fā)并投入使用[27],奧馬珠單抗已被批準(zhǔn)用于經(jīng)過吸入大劑量糖皮質(zhì)激素,并聯(lián)合長效β2受體激動劑等藥物治療后,癥狀仍難以控制,且血清總IgE水平高的哮喘患者,其作用機(jī)制為結(jié)合游離IgE,抑制嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞的活化,下調(diào)IgE結(jié)構(gòu)域的高親和力受體[28]。國內(nèi)外大樣本量研究表明,抗IgE單克隆抗體具有良好的安全性,可改善患者肺功能和生活質(zhì)量,減少急性病情加重、急診就診及住院次數(shù)和治療中糖皮質(zhì)激素使用劑量[28-29]。此外,白細(xì)胞介素(IL)-5在嗜酸性粒細(xì)胞的分化、成熟和存活中起主要作用,指導(dǎo)了靶向IL-5藥物的開發(fā)。美泊利單抗和卡瑞利珠單抗是與IL-5結(jié)合的抗體,可防止嗜酸性粒細(xì)胞的活化[30]。另一種抗體——貝那利珠單抗可阻斷IL-5Ra,抑制IL-5的作用,并通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性導(dǎo)致嗜酸性粒細(xì)胞凋亡,來自隨機(jī)對照試驗(yàn)和實(shí)時(shí)觀察性研究的數(shù)據(jù)顯示,這些藥物可改善哮喘控制水平、肺功能和生活質(zhì)量,同時(shí)可減少哮喘嚴(yán)重加重,降低血液嗜酸性粒細(xì)胞的水平[28-31]。IL-4和IL-13是趨化嗜酸性粒細(xì)胞的Th2型細(xì)胞因子,度普利尤單抗是一種全人源抗IL-4Ra單克隆抗體,可阻斷IL-4和IL-13的信號傳導(dǎo)。Castro等[32]研究指出,接受度普利尤單抗治療的患者嚴(yán)重哮喘惡化的發(fā)生率明顯低于接受安慰劑治療的患者,可獲得更好的肺功能和哮喘控制,在嗜酸性粒細(xì)胞基線水平較高的患者中可觀察到更好的療效。還有部分研究指出,中性粒細(xì)胞型哮喘患者對常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療不敏感,盡管進(jìn)行了強(qiáng)化治療,哮喘仍然控制不佳,常易發(fā)展為重癥哮喘,因此控制欠佳的中性粒細(xì)胞型哮喘患者更有必要進(jìn)行靶向治療[15, 26]。腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)是一種促炎細(xì)胞因子,對正常受試者施用吸入重組TNF-α?xí)?dǎo)致氣道高反應(yīng)加重和氣道中性粒細(xì)胞增多[33]。目前,有3種TNF-α單抗已經(jīng)上市。英夫利昔單抗是人鼠嵌合型TNF-α單抗。國外病例對照研究結(jié)果提示,接受英夫利昔單抗治療至少6個(gè)月的3例患者的哮喘控制有所改善;4例可停用口服糖皮質(zhì)激素藥物,急性加重和住院頻率大為降低;2例患者表現(xiàn)出嚴(yán)重的不良反應(yīng)(細(xì)菌性肺炎和黑色素瘤的擴(kuò)散);3例接受英夫利昔單抗治療超過2年,耐受性良好[34]。依那西普單抗是人腫瘤壞死因子受體P75Fc融合蛋白,可與細(xì)胞表面膜受體競爭結(jié)合TNF-α。有研究證明,依那西普單抗治療可改善哮喘癥狀、肺功能和氣道高反應(yīng)性[35];阿達(dá)木單抗治療減弱了支氣管肺泡灌洗液中血清IgE、Th2和Th1衍生的炎性細(xì)胞因子(IL-4和IFN-γ)的增加,減輕了中性粒細(xì)胞炎癥[36]。但是,關(guān)于以上3種TNF-α單抗安全性和遠(yuǎn)期療效的研究較少,其安全性仍存在爭議,需要進(jìn)行更大樣本量的病例對照試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。

五、總結(jié)

哮喘是一種病因多樣、機(jī)制復(fù)雜的難治性疾病,不同炎癥表型的哮喘患者對常規(guī)治療的反應(yīng)差異較大。越來越多的研究說明了痰中的炎性細(xì)胞的比例能直接反映哮喘的嚴(yán)重程度,根據(jù)痰中炎性細(xì)胞情況對哮喘患者進(jìn)行分型研究可能有助于指導(dǎo)哮喘患者的治療,尋求更加個(gè)性化的治療方案。目前,對于嗜酸性粒細(xì)胞型哮喘和中性粒細(xì)胞型哮喘的臨床特征及靶向治療等方面的研究較多,然而對于其他2種類型并沒有得到充分的認(rèn)識。對于不同炎癥表型臨床特征及肺功能的狀況,以上各項(xiàng)研究論點(diǎn)尚不一致,因此需要用較為統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)在更大的樣本中進(jìn)行研究。同時(shí),個(gè)性化治療的實(shí)施在臨床實(shí)踐中并未廣泛應(yīng)用,臨床醫(yī)生應(yīng)重視對每例難治重度哮喘患者進(jìn)行表型的精確分型并給予針對性治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻(xiàn)尼爾佳瑪麗·木塔力甫:文獻(xiàn)檢索、整理和分析文獻(xiàn)、撰寫論文、稿件修改;瑪力亞·牙生:收集和整理文獻(xiàn);克麗別娜·吐爾遜:指導(dǎo)與完善論文、對文章知識性內(nèi)容作批評性審閱