癌因性疲乏的證候特征及用藥規(guī)律分析

宋金潔 李中玉 張鐘癑 郭中寧 吳 煜 臧明軒

1.中國中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院腫瘤科，北京 100091；2.中國中醫(yī)科學(xué)院研究生院，北京 100700

癌因性疲乏（cancer-related fatigue，CRF）是一種痛苦而持續(xù)的與癌癥或癌癥治療相關(guān)的軀體、情感或認(rèn)知上的疲乏感或疲憊感，與近期的活動量不符且干擾正常的功能[1]。流行病學(xué)調(diào)查顯示，腫瘤患者CRF的發(fā)生率為60%～90%，嚴(yán)重影響患者的生活及治療[2]。CRF 屬于中醫(yī)“虛勞”范疇，中醫(yī)藥在改善CRF 癥狀，提高生活質(zhì)量方面顯示出了明顯優(yōu)勢[3-4]。本研究通過古今醫(yī)案云平臺對既往文獻(xiàn)的癥候類型及用中藥處方進(jìn)行統(tǒng)計分析，總結(jié)中醫(yī)藥治療CRF的處方用藥規(guī)律，為中藥治療CRF 提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及檢索策略

檢索CNKI、CBM、萬方、維普和PubMed 數(shù)據(jù)庫，檢索時限均為建庫至2021 年4 月。中文檢索詞：“癌因性疲乏”“癌癥相關(guān)性疲乏”“中醫(yī)藥”“中醫(yī)”“中草藥”等；英文檢索詞：Cancer related fatigue，traditional Chinese medicine，herbal medicine。CNKI 檢索式：（SU=癌因性疲乏OR SU=癌性疲乏OR SU=癌性疲勞OR SU=腫瘤相關(guān)性疲乏OR SU=腫瘤相關(guān)性疲勞OR SU=癌癥相關(guān)性疲乏OR SU=癌癥相關(guān)性疲勞OR SU=腫瘤導(dǎo)致的疲乏OR SU=腫瘤導(dǎo)致的疲勞OR SU=癌癥導(dǎo)致的疲乏OR SU=癌癥導(dǎo)致的疲勞）and（SU=中藥OR SU=草藥OR SU=湯藥OR SU=中草藥OR SU=中醫(yī)藥）。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①中醫(yī)或中西醫(yī)結(jié)合治療CRF 的文獻(xiàn)，包括隨機(jī)對照研究、隊列研究、臨床觀察及回顧性研究等；②文獻(xiàn)中提到的方劑若存在臨證加減，只取基礎(chǔ)方。排除標(biāo)準(zhǔn)：①動物實驗類、綜述類文獻(xiàn)；②足浴、針灸等外治法類文獻(xiàn)；③護(hù)理、食療類文獻(xiàn)；④具體藥物組成不詳?shù)奈墨I(xiàn)；⑤重復(fù)收錄的文獻(xiàn)。

1.3 數(shù)據(jù)規(guī)范

根據(jù)《中藥學(xué)》[5]和《中華人民共和國藥典》[6]對藥品名進(jìn)行規(guī)范化處理，如“川黃連”“川連”等統(tǒng)一規(guī)范為“黃連”。

1.4 基于古今醫(yī)案云平臺的數(shù)據(jù)分析

將文獻(xiàn)第一作者、證型、方劑組成等信息錄入Excel 表，建立標(biāo)準(zhǔn)化醫(yī)案數(shù)據(jù)庫。應(yīng)用古今醫(yī)案云平臺集成的統(tǒng)計分析、關(guān)聯(lián)分析、聚類分析和復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等方法，分析CRF 的證候分布及用藥規(guī)律，并在此基礎(chǔ)上挖掘核心中藥組合。

2 結(jié)果

共納入76 篇文獻(xiàn)，其中49 篇文獻(xiàn)中提及辨證分型，共涉及中醫(yī)證型20 個，中藥166 味，總用藥頻次為838 次。

2.1 中醫(yī)證型統(tǒng)計

涉及的20 個證型，出現(xiàn)頻率前3 位的證型依次為氣血虧虛證、脾腎虧虛證、氣虛證。見表1。

表1 中醫(yī)證型統(tǒng)計（前10 位）

2.2 藥物頻次統(tǒng)計

76 首中藥治療CRF 的處方中，使用頻率最高的藥物為黃芪、白術(shù)、甘草，使用頻次排前20 位的藥物。見表2。

表2 中醫(yī)藥治療CRF 處方高頻藥物（前20 位）

2.3 藥性分析

2.3.1 中藥四氣五味分析 對涉及藥物進(jìn)行四氣分析，發(fā)現(xiàn)以溫性和平性藥物使用最多，分別為261 次和246 次；五味中以甘、苦、辛味藥物居多，分別為549、265、247 次。見圖1～2。

圖1 中藥處方藥物四氣雷達(dá)圖

圖2 中藥處方藥物五味雷達(dá)圖

2.3.2 中藥歸經(jīng) 中藥治療CRF 的處方藥物以歸脾、肺、肝經(jīng)藥物居多，分別為515、370、257 次。見圖3。

圖3 中醫(yī)藥治療CRF 處方藥物歸經(jīng)雷達(dá)圖

2.3.3 中藥功效 對76 首中藥治療CRF 處方藥物功效進(jìn)行統(tǒng)計分析，藥物功效以益氣健脾、利水滲濕及固表止汗居多。見表3。

表3 中醫(yī)藥治療CRF 處方藥物功效頻次（前15 位）

2.4 聚類分析

對藥物使用頻次＞10 的18 味中藥，采用歐式距離最長距離法將藥物分為3 類。第1 類：黃芪、甘草、白術(shù)、茯苓；第2 類：當(dāng)歸、白芍、黨參、陳皮、半夏；第3 類：太子參、白花蛇舌草、薏苡仁、山藥、人參、柴胡、黃精、熟地黃、枸杞子。見圖4。

圖4 中藥治療CRF 處方藥物聚類分析

2.5 藥物配伍關(guān)聯(lián)分析

對76 首中藥治療CRF 的處方進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，置信度≥0.8，支持度≥0.2，得到關(guān)聯(lián)規(guī)則12 條。見表4。

表4 中醫(yī)藥治療CRF 處方藥物-藥物關(guān)聯(lián)分析

2.6 復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析

應(yīng)用復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析模塊，設(shè)置邊權(quán)重為15，提取核心組合：黃芪、白術(shù)、甘草、茯苓、當(dāng)歸、黨參、陳皮。藥物節(jié)點及權(quán)重分布見表5，核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖見圖5。

圖5 76 首中醫(yī)藥治療CRF 核心藥物組合網(wǎng)絡(luò)圖

表5 76 首中醫(yī)藥治療CRF 處方藥物節(jié)點及權(quán)重分布

3 討論

CRF 作為腫瘤最常見的并發(fā)癥之一，具有發(fā)生較快、程度較重、持續(xù)時間較長、難以通過休息緩解及不可預(yù)知等特點，嚴(yán)重影響患者的社會功能[7-8]。本研究利用中醫(yī)傳承輔助平臺，通過對中醫(yī)文獻(xiàn)的總結(jié)發(fā)現(xiàn)，CRF 最常見的證候類型為氣血兩虛，脾腎虧虛和氣虛證，可以看到脾腎兩臟在CRF 發(fā)生中的重要作用，正如《病機(jī)沙篆·虛勞》中所載：“血之源頭在乎腎，氣之源頭在乎脾，而人資之以為始者也?！蹦壳搬t(yī)家也普遍認(rèn)為CRF 的病機(jī)為臟腑功能衰竭，氣血陰陽失調(diào)，日久氣血虧虛，進(jìn)而導(dǎo)致疲乏[9-10]。針對上述病機(jī)，臨床以補氣健脾為基本治法，輔以補血滋陰，補腎填精，化痰活血等[11-16]。

本研究中藥頻次統(tǒng)計顯示，健脾養(yǎng)血及抗癌解毒類中藥常應(yīng)用于治療CRF。扶正中藥可以降低疲乏對腫瘤患者日?；顒拥挠绊?，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫力，減輕化療副作用；祛邪類中藥可以抑制腫瘤的發(fā)展，進(jìn)而發(fā)揮祛邪扶正的作用[17-22]。

關(guān)聯(lián)規(guī)則分析結(jié)果顯示，黃芪-白術(shù)、甘草-白術(shù)、白術(shù)-茯苓為補氣健脾的常用組合，具有培補中焦，益氣生血的功效，對于CRF 的核心病機(jī)具有針對性的治療作用[23]。在四氣五味方面，治療CRF 的中藥以溫性為主。研究顯示CRF 與低度炎癥有關(guān)[24]，辛溫類中藥能通過多途徑來發(fā)揮抗感染作用，從而提高患者的生活質(zhì)量[25]。大多數(shù)藥物五味歸于甘，有滋補和中、調(diào)和藥性及緩急止痛作用。中藥歸經(jīng)以脾經(jīng)為主，其次為肺和肝經(jīng)?！端貑枴ぶ琳嬉笳摗吩疲骸胺蛭逦度胛?，各歸所喜，甘先入脾?！敝委烠RF 的藥物間四氣五味歸經(jīng)相互關(guān)聯(lián)，與病機(jī)和論治相合。

基于復(fù)雜網(wǎng)路分析得出核心處方由黃芪、白術(shù)、甘草、茯苓、當(dāng)歸、黨參、陳皮組成。本方針對飲食減少、體倦肢軟、少氣懶言、面色萎黃等虛證表現(xiàn)，具有補中益氣，升陽舉陷之功效，諸藥合用，氣足脾運，飲食倍進(jìn)，余臟受蔭，有色澤身強(qiáng)之效。

本文基于對文獻(xiàn)的數(shù)據(jù)挖掘，結(jié)果較為符合現(xiàn)代醫(yī)家對于CRF 病機(jī)、證候特點及治法的認(rèn)識，但由于本研究納入的文獻(xiàn)數(shù)量有限，文獻(xiàn)質(zhì)量未予以評價，研究存在一定的不足。本研究結(jié)果在一定程度上反映了臨床治療CRF 的經(jīng)驗，為中醫(yī)藥治療CRF 提供依據(jù)，使中醫(yī)藥在治療CRF 領(lǐng)域得到更好的應(yīng)用與推廣。