上海藥物所構(gòu)建光酶雙響應(yīng)性仿生遞藥納米粒整合化療-光熱療法治療三陰性乳腺癌

近日，中國科學(xué)院上海藥物研究所李亞平研究員、尹琦研究員團隊，與南京醫(yī)科大學(xué)徐華娥教授團隊合作，設(shè)計了一種光-酶雙響應(yīng)性仿生納米粒（HDC-DM），用于共遞送紫杉烷類藥物多西他賽和骨化三醇，為治療三陰性乳腺癌開辟新的遞藥策略。該研究成果于2022年12月1日在線發(fā)表于Advanced Functional Materials。

三陰性乳腺癌由于缺乏相關(guān)受體難以采用激素和HER2抗體治療，臨床上，基于紫杉烷類藥物的化療是其一線治療方案。除腫瘤靶向性差導(dǎo)致其響應(yīng)率較低、毒副作用大之外，紫杉烷類藥物會誘發(fā)癌細胞轉(zhuǎn)移。骨化三醇能夠調(diào)節(jié)多條腫瘤相關(guān)信號通路，與化療藥物聯(lián)用可對抗其引起的轉(zhuǎn)移。但是有效劑量的普通骨化三醇注射給藥后易導(dǎo)致嚴重的高鈣血癥等毒副作用。因此，化療藥與骨化三醇的聯(lián)用亟需新的遞藥策略，提高靶部位藥物濃度，降低毒副作用?；诩t細胞膜的仿生納米遞藥系統(tǒng)能延長藥物血液循環(huán)時間，被動增加瘤內(nèi)藥物分布，但膜內(nèi)藥物釋放不足、腫瘤滲透性差等問題限制了其療效。

多西他賽和骨化三醇分別與硫酸乙酰肝素偶聯(lián)，合成前藥，制備混合膠束；制備納米尺寸的紅細胞膜并采用光敏劑DiR修飾，修飾后的紅細胞膜覆蓋在混合膠束表面，制成HDC-DM。由于紅細胞膜的保護，HDC-DM能夠避免體內(nèi)單核巨噬系統(tǒng)的識別和清除，在體內(nèi)血液循環(huán)中保持穩(wěn)定。通過增強的滲透與滯留效應(yīng)蓄積到腫瘤部位后，經(jīng)近紅外激光（808nm）照射，DiR產(chǎn)生光熱效應(yīng)，破壞了紅細胞膜，使膠束釋放，在腫瘤高表達的乙酰肝素酶的作用下，硫酸乙酰肝素降解，多西他賽和骨化三醇釋放。光熱療法增強了腫瘤滲透性，使藥物能進入腫瘤深部的細胞中?；熕幬锍苯託┘毎猓€誘導(dǎo)了免疫原性細胞死亡，激發(fā)了機體腫瘤免疫應(yīng)答。

該研究表明，在4T1乳腺癌小鼠模型中，與游離給藥組相比，HDC-DM使瘤內(nèi)多西他賽和骨化三醇的濃度分別提高了1.7和2.5倍。荷瘤小鼠注射HDC-DM并配合近紅外激光照射腫瘤后，抑瘤率達77%。此外，骨化三醇使瘤內(nèi)BCL-2、基質(zhì)金屬蛋白酶-9水平下調(diào)，E-鈣粘蛋白水平上調(diào)，肺內(nèi)CCL-2水平下調(diào)，抑制了82%的肺部轉(zhuǎn)移灶形成。引流淋巴結(jié)中成熟樹突狀細胞比例和瘤內(nèi)CD8+T細胞比例均顯著增加，干擾素-γ分泌增加。納米粒組小鼠未出現(xiàn)體重下降、高鈣血癥和白細胞抑制等副作用，延長了小鼠生存期。該研究為多種療法聯(lián)用治療三陰性乳腺癌以及藥物的體內(nèi)遞送提供了新的思路。

上海藥物所李亞平研究員、尹琦研究員，南京醫(yī)科大學(xué)徐華娥教授為論文共同通訊作者，上海藥物所-南京醫(yī)科大學(xué)聯(lián)合培養(yǎng)博士研究生吳庭、博士后郎天群為論文第一作者。該研究得到了國家自然科學(xué)基金、南京醫(yī)科大學(xué)高層次人才啟動基金等項目的資助。