天麻對(duì)癲癇的影響及潛在機(jī)制

吳紀(jì)添 張永全② 胡芷穎 陸婷鈺 周明雪

癲癇是一種常見且嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其主要由超同步放電引起并且易反復(fù)發(fā)作。它影響全球近5 000萬(wàn)人，給社會(huì)經(jīng)濟(jì)和醫(yī)療造成重大負(fù)擔(dān)。目前治療癲癇主要以藥物治療為主，但大約1/3的患者癲癇發(fā)作不受控制，無(wú)法阻止癲癇的發(fā)生或進(jìn)展。對(duì)于產(chǎn)生耐藥性的癲癇患者，手術(shù)通常是一種有效的治療途徑，然而由于術(shù)前評(píng)估的復(fù)雜性，癲癇手術(shù)仍未得到充分利用[1]。中藥是中華民族千百年來(lái)戰(zhàn)勝疾病的強(qiáng)有力武器，具有效優(yōu)、價(jià)廉、副作用小等優(yōu)點(diǎn)，可在一定程度上彌補(bǔ)西醫(yī)治療的不足，已經(jīng)得到越來(lái)越多學(xué)者的認(rèn)可[2]?，F(xiàn)代研究表明，中藥天麻具有抗癲癇的作用，具有息風(fēng)止痙、平抑肝陽(yáng)、祛風(fēng)通絡(luò)、補(bǔ)虛之效[3]。因此，筆者歸納了癲癇病因病機(jī)、臨床研究現(xiàn)狀，總結(jié)了天麻有效成分和相關(guān)復(fù)方對(duì)癲癇的影響，旨在為開發(fā)癲癇新藥物提供參考。

1 癲癇的病因、治療

1.1 西醫(yī)方面 癲癇的發(fā)病機(jī)制與興奮性和抑制性腦網(wǎng)絡(luò)的失衡有關(guān)，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、離子通道基因突變、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、炎癥物質(zhì)激活、顱腦創(chuàng)傷等相關(guān)。雖然癲癇的發(fā)病機(jī)制尚未闡明，但主要是因?yàn)榇竽X區(qū)域的相關(guān)神經(jīng)元異常放電，最終導(dǎo)致癲癇發(fā)作[4]。

目前癲癇的治療方式有三種，包括針對(duì)病因治療、藥物治療及手術(shù)治療。（1）病因治療：對(duì)于明確病因的癲癇患者可優(yōu)先針對(duì)病因治療。（2）藥物治療：抗癲癇藥物現(xiàn)階段仍然是臨床上最廣泛適用的治療方法。臨床口服抗癲癇藥物主要包括傳統(tǒng)抗癲癇藥物，如苯妥英鈉、卡馬西平、丙戊酸鈉等；新型抗癲癇藥物，如加巴噴丁、奧卡西平、拉莫三嗪等。部分研究證實(shí)，有30%的癲癇患者在予以合理藥物治療的情況下，病情仍進(jìn)一步發(fā)展，稱為難治性癲癇[5]。（3）非藥物治療：手術(shù)治療是難治性癲癇最有效的方式，但其會(huì)造成不同程度的腦損傷，留下難以修復(fù)的神經(jīng)功能損害，因此仍需要不斷探索新的手術(shù)方式[6]。迷走神經(jīng)刺激術(shù)目前僅作為難以手術(shù)切除的難治性癲癇的輔助治療，其作用機(jī)制和遠(yuǎn)期療效仍需要更多的研究來(lái)闡明[7]。立體定向放射治療通過伽馬刀照射致癇灶來(lái)實(shí)現(xiàn)抗癇作用，適用于無(wú)法切除，或者難以切除的致癇灶，但其會(huì)引起血細(xì)胞、皮膚及消化系統(tǒng)等較大的副作用[8]。腦深部電刺激療法為難治性癲癇患者提供了新的治療方案，該療法效果確切，創(chuàng)傷小，但其價(jià)格昂貴、對(duì)操作者要求高、有效靶點(diǎn)單一及電池性能不夠理想等仍是目前亟待解決的問題[9]。生酮飲食治療癲癇的效果確切，但其只作為輔助療法，而且對(duì)于三高人群及腎功能不全的癲癇患者使用有諸多限制[10]。

1.2 中醫(yī)方面 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，癲癇屬于“癇證”“癇病”等范疇，俗稱“羊癲風(fēng)”。癲癇首見于《素問·奇病論篇》曰：“人生而有病巔疾者……病名為胎病，此得之在母腹中時(shí)，其母有所大驚，氣上而不下，精氣并居，故令子發(fā)為巔疾也”。指出癲癇發(fā)病與先天因素息息相關(guān)。在《三因極—病證方論》中也曾記載：“夫癲癇病，皆由驚動(dòng)……推其所因，無(wú)越三條，病由都盡矣”。歷代不同醫(yī)家對(duì)于癲癇的病因病機(jī)看法不盡相同，但總體認(rèn)為該病屬于本虛標(biāo)實(shí)，由于風(fēng)、火、氣、痰、瘀等病理因素引起臟腑陰陽(yáng)平衡功能失調(diào)，導(dǎo)致人體氣機(jī)逆亂，元神失控而發(fā)為此病。

中醫(yī)藥治療癲癇歷史源遠(yuǎn)流長(zhǎng)，療效肯定。王行寬治療癲癇緩解期以補(bǔ)肝腎、調(diào)氣血為主，方選六味地黃湯加減；發(fā)作期以祛風(fēng)痰、醒神竅為治法，方選導(dǎo)痰湯加減。肝風(fēng)內(nèi)動(dòng)者，加天麻息風(fēng)止痙、平抑肝陽(yáng)；痰蒙神竅者，加石菖蒲豁痰醒神[11]。鄭紹周教授將癲癇病機(jī)概括為正虛邪實(shí)，正虛主要為脾腎虧虛，邪實(shí)為風(fēng)痰瘀阻滯[12]。將癲癇分為發(fā)作期與間歇期，發(fā)作期根據(jù)急則治其標(biāo)的原則，以醒腦開竅、息風(fēng)止痙為治則，藥物常選如半夏、膽南星、麝香、石菖蒲等；間歇期根據(jù)緩則治其本的原則，以益氣活血化痰為治則，藥物常選黃芪、巴戟天、丹參等。

總的來(lái)說，癲癇的病機(jī)屬于本虛標(biāo)實(shí)，發(fā)作期應(yīng)以息風(fēng)止痙定癇治其標(biāo)，緩解期應(yīng)補(bǔ)益脾腎治其本。

2 天麻在癲癇治療中的研究進(jìn)展

天麻總屬蘭科草本類植物，以干燥塊莖入藥，現(xiàn)代藥理學(xué)表明天麻含有大量天麻多糖、酚類物質(zhì)、多種氨基酸及微量元素，其中天麻素、酚類和酚類苷及多糖類化合物被認(rèn)為是主要活性成分[13]。天麻具有抗氧化、降血壓、調(diào)血脂、提高免疫力、緩解疲勞等功效，在臨床上常用于顱腦疾病、心血管疾病、胃腸道疾病等[14-15]。

袁斯遠(yuǎn)等[16]基于數(shù)據(jù)挖掘統(tǒng)計(jì)“中國(guó)知網(wǎng)”數(shù)據(jù)庫(kù)中醫(yī)藥治療癲癇的用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)使用頻次前5位的中藥分別為石菖蒲、膽南星、半夏、全蝎、天麻，其中天麻使用頻率高達(dá)45.9%，這表明天麻被廣泛運(yùn)用于癲癇治療。

3 天麻有效成分抗癲癇作用

3.1 維持氨基酸遞質(zhì)平衡 抑制性神經(jīng)遞質(zhì)與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)活性失衡被認(rèn)為是中樞神經(jīng)活動(dòng)異常的關(guān)鍵機(jī)制，其中，γ-氨基丁酸（Gammaaminobutyric acid，GABA）是大腦中主要的抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，提高GABA的活性是治療癲癇的一種方式[17]。An等[18]通過體內(nèi)實(shí)驗(yàn)表明，天麻素可以通過抑制GABA轉(zhuǎn)氨酶、琥珀酸半醛還原酶及琥珀酸半醛脫氫酶的降解來(lái)逆轉(zhuǎn)突觸間隙中低水平的GABA，從而降低大腦皮質(zhì)的興奮性。此外，天麻素還可以降低大腦中最重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)—谷氨酸（activity of glutamate，Glu）的活性；文獻(xiàn)[19]研究表明，與正常對(duì)照組相比，癲癇模型小鼠Glu的表達(dá)上升、GABA表達(dá)下降，經(jīng)過天麻素處理后，癲癇模型小鼠癇性發(fā)作次數(shù)減少，發(fā)作程度較前減輕；同時(shí)Glu表達(dá)明顯減少、GABA表達(dá)明顯增加，推測(cè)天麻素主要通過維持抑制性神經(jīng)遞質(zhì)與興奮性神經(jīng)遞質(zhì)的動(dòng)態(tài)平衡，在促進(jìn)Glu分解的同時(shí)提高GABA的合成，起到抗癲癇的作用。

3.2 抗神經(jīng)炎癥和抗氧化 根據(jù)免疫組織化學(xué)研究表明，在誘發(fā)癲癇持續(xù)狀態(tài)后和慢性復(fù)發(fā)期間的嚙齒動(dòng)物大腦中出現(xiàn)炎癥波，涉及各種細(xì)胞群[20]，比如促炎細(xì)胞因子，包括白介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）、腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、IL-6在活化的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，環(huán)氧合酶2和前列腺素，在神經(jīng)元中補(bǔ)體系統(tǒng)成分的上調(diào)，隨著癲癇狀態(tài)持續(xù)的時(shí)間延長(zhǎng)，還會(huì)產(chǎn)生趨化因子及受體；相反，腦部炎癥會(huì)促進(jìn)神經(jīng)元過度興奮和癲癇發(fā)作。更有趣的是，越來(lái)越多研究表明，神經(jīng)炎癥和氧化過程之間存在廣泛重疊，它們相互聯(lián)系，相互影響[21]；在癲癇發(fā)作過程中伴隨著活性氧（reactive oxygen species，ROS）升高，并且引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，加重癲癇的發(fā)病程度；因此炎癥反應(yīng)及活性氧生活被認(rèn)為是癲癇的結(jié)果，也是癲癇的原因，并且調(diào)節(jié)神經(jīng)炎癥相關(guān)因素和抗氧化可能是治療癲癇的策略。

據(jù)報(bào)道，誘發(fā)癲癇發(fā)作后的TNF-α、IL-1β過度表達(dá)，而抗炎細(xì)胞因子如IL-10減少，并且根據(jù)臨床數(shù)據(jù)表明，無(wú)法治愈的癲癇患者的IL-10水平顯著降低[22]。有趣的是，在一項(xiàng)通過腹腔注射戊四唑（Pentylenetetrazole，PTZ）誘導(dǎo)小鼠癲癇發(fā)作的實(shí)驗(yàn)中表明，天麻素能夠通過抑制MAPK信號(hào)通路，有效抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞活化，阻止TNF-α、IL-1β表達(dá)的同時(shí)上調(diào)IL-10的表達(dá)，抑制了炎癥反應(yīng)并減輕PTZ誘導(dǎo)的癲癇發(fā)作[23]。文獻(xiàn)[24]研究表明，調(diào)控核因子E2相關(guān)因子/血紅素加氧酶-1（nuclear factor erythroid 2-related factor 2/heme oxygenase 1，Nrf2/HO-1）通路在細(xì)胞抗氧化應(yīng)激中起重要作用，同時(shí)Nrf2被激活后具有抗神經(jīng)炎癥作用。秦瑞怡等[25]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，天麻素通過調(diào)控Nrf2/HO-1信號(hào)通路，使促炎癥蛋白一氧化氮合 酶（inducible nitric oxide synthase，iNOS）的表達(dá)下調(diào)，抑制神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞激活，從而減輕癲癇炎癥反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。此外，尹明姬等[26]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，天麻素能夠調(diào)控細(xì)胞活性的PI3K/AKT通路，PI3K/AKT信號(hào)通路激活能夠使叉頭轉(zhuǎn)錄因子（forkhead box O3，F(xiàn)oxO3）磷酸化，同時(shí)上調(diào)多種靶基因包括超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）和谷胱甘肽過氧化物酶（glutathione peroxidase，GSH-Px）的轉(zhuǎn)錄，有助于清除自由基，使ROS水平下降，緩解氧化損傷引起的細(xì)胞凋亡。

3.3 抗神經(jīng)元凋亡 神經(jīng)元凋亡與癲癇發(fā)病過程息息相關(guān)，一旦凋亡信號(hào)通路被激活，會(huì)導(dǎo)致癲癇發(fā)作。在癲癇引起的腦神經(jīng)損傷中，可引起Ca2+內(nèi)流增加，誘導(dǎo)細(xì)胞色素C釋放與細(xì)胞凋亡誘導(dǎo)因子結(jié)合，導(dǎo)致激活下游的關(guān)鍵調(diào)節(jié)位點(diǎn)Caspase-3，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞凋亡[27]。而Bcl-2是Bcl-2蛋白家族中的抗凋亡成員，在維持細(xì)胞凋亡與抗凋亡之間的平衡起著重要作用，同時(shí)其對(duì)線粒體中內(nèi)源性核酸內(nèi)切酶及細(xì)胞色素C釋放具有抑制作用，通過阻止Caspase-3激活并抑制Caspase-3合成有一定作用[28]。因此，通過調(diào)節(jié)Caspase-3和Bcl-2表達(dá)可能成為抗癲癇的一種策略。

肖飛等[29]通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照組相比，發(fā)現(xiàn)天麻素注射液干預(yù)致癇大鼠組的Bcl-2的mRNA表達(dá)增加，同時(shí)Caspase-3的mRNA表達(dá)明顯減少，并且致癇大鼠的發(fā)病次數(shù)減少及癇性發(fā)作的程度減輕，這提示天麻素通過提高抗凋亡因子Bcl-2表達(dá)水平，降低凋亡因子Caspase-3的表達(dá)水平以發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)元的作用。類似的實(shí)驗(yàn)表明，與模型組比較，不同濃度的天麻素能顯著延長(zhǎng)預(yù)治療組大鼠發(fā)作潛伏期平均時(shí)間，并且顯著降低預(yù)治療組在癲癇發(fā)作72 h的死亡率，同時(shí)基于免疫組化檢測(cè)、Western Blot檢測(cè)及免疫熒光染色檢測(cè)證實(shí)了天麻素治療組大鼠大腦皮質(zhì)神經(jīng)元抗凋亡蛋白Bcl-2蛋白表達(dá)明顯升高和促凋亡蛋白Caspase-3明顯下降，抑制了癲癇發(fā)生，從而發(fā)揮了腦保護(hù)作用[30]。

3.4 抑制神經(jīng)突觸重塑 突觸重建在促進(jìn)癲癇發(fā)展起著重要作用，其認(rèn)為海馬內(nèi)苔蘚狀纖維發(fā)芽是重要的病理變化。海馬生長(zhǎng)相關(guān)蛋白-43（growth associated protein-43，GAP-43）是神經(jīng)突觸生長(zhǎng)和可塑性的內(nèi)在突觸決定因子和突觸重建的特異性標(biāo)志[31]。在癲癇模型中，如果出現(xiàn)新的側(cè)支及反應(yīng)性突觸再生，GAP-43表達(dá)水平明顯增加，它是促進(jìn)癲癇發(fā)作的關(guān)鍵因素，也是治療癲癇的可能靶點(diǎn)。

文獻(xiàn)[32]研究表明，點(diǎn)燃組大鼠海馬結(jié)構(gòu)內(nèi)GAP-43免疫反應(yīng)產(chǎn)物密度普遍增加，而天麻素能夠降低海馬內(nèi)GAP-43的表達(dá)水平，結(jié)果提示天麻素能夠抑制活動(dòng)性苔蘚纖維出芽和新的突觸形成。除此之外，縫隙連接蛋白（connexin，Cx）被認(rèn)為是縫隙連接的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，而Cx-43形成縫隙連接的主要蛋白之一，與癲癇發(fā)作有著密切關(guān)系。曹亞芹等[33]研究表明，運(yùn)用天麻素干預(yù)癲癇小鼠，能明顯降低小鼠癲癇發(fā)作頻率及發(fā)作級(jí)別，并且大劑量的天麻素效果優(yōu)于小劑量組，同時(shí)天麻素干預(yù)后能降低顱內(nèi)Cx-43的表達(dá)，阻止異?？p隙的連接，間接地降低了突觸的數(shù)目和電傳導(dǎo)性，進(jìn)一步減少通過電突觸偶聯(lián)的神經(jīng)元數(shù)目，縮小了神經(jīng)元同步化放電的范圍，從而抑制癲癇發(fā)作。

3.5 天麻聯(lián)合用藥 癲癇病機(jī)往往與風(fēng)、痰、瘀相關(guān)，臨床上天麻除了與祛風(fēng)、化痰、化瘀等中藥搭配外，還聯(lián)合西藥抗癲癇。此外，天麻聯(lián)合遠(yuǎn)志能夠抑制腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放及降低腦內(nèi)單胺類物質(zhì)的水平，從而抑制癲癇發(fā)作[34]。薛莉等[35]研究表明，天麻聯(lián)合卡馬西平能夠降低體外癲癇大鼠脂質(zhì)過氧化物水平，通過清除氧自由基控制癲癇發(fā)作。

3.6 天麻相關(guān)復(fù)方 田茸等[36]研究表明，半夏白術(shù)天麻湯加減（半夏、天麻、茯苓、橘紅、白術(shù)、甘草）能減少大鼠癲癇發(fā)作頻率，這可能通過靶向癲癇大鼠海馬microRNA-146a-5p，抑制炎癥反應(yīng)相關(guān)。此外，田茸等[37]臨床研究表明，運(yùn)用加味半夏白術(shù)天麻湯（半夏、天麻、茯苓、橘紅、白術(shù)、甘草、桃仁、紅花）能有效減少癲癇發(fā)作頻率，減輕發(fā)作程度，并且縮短發(fā)作時(shí)間。刁麗梅等[38]亦通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，定癇湯（天麻、川貝母、琥珀、半夏、茯神、膽南星、茯苓、遠(yuǎn)志、丹參、全蝎、陳皮、石菖蒲、僵蠶、麥冬、辰砂）能激活Wnt/β-連環(huán)蛋白（β-Catenin）信號(hào)通路，下調(diào)β-Catenin、Wnt3a的表達(dá)，達(dá)到保護(hù)神經(jīng)元以抑制癲癇發(fā)作的目的。

4 總結(jié)

癲癇發(fā)病率不斷增加且預(yù)后欠佳，迫切需要尋找新的治療方法，中醫(yī)認(rèn)為癲癇與風(fēng)、痰、瘀關(guān)系密切，屬本虛標(biāo)實(shí)，治療應(yīng)補(bǔ)虛祛邪。而天麻作為祛風(fēng)的代表藥物之一，可聯(lián)合用藥或復(fù)方通過多種途徑抑制癲癇發(fā)作，天麻有效提取成分具有維持氨基酸遞質(zhì)平衡、抗神經(jīng)炎癥和抗氧化、抗神經(jīng)元凋亡、抑制神經(jīng)突觸重塑等控制癲癇發(fā)作頻率及降低發(fā)作程度?？偠灾?，天麻治療癲癇具有良好的前景，但目前針對(duì)天麻對(duì)癲癇的研究仍相對(duì)較少，且大部分研究停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，一定程度上限制中藥抗癲癇的發(fā)展，需采用多技術(shù)結(jié)合確定天麻的起效成分、起效時(shí)間、起效藥量及起效濃度，以便于建立其高質(zhì)量的治療方法，更好地應(yīng)用于臨床；同時(shí)，基于天麻通過多靶點(diǎn)、多途徑發(fā)揮抗癲癇的功效，往后通過更精準(zhǔn)、更高效的藥物遞送途徑也許是日后研究重點(diǎn)，同時(shí)深入研究天麻抗癲癇的作用機(jī)制十分有必要。