多模態(tài)磁共振預(yù)測乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)的研究進(jìn)展

石夕冉 王恒 何力兵 邱志強(qiáng) 李泓箭 徐曉雪

川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院放射科（四川南充 637000）

乳腺癌（breast cancer）是女性最常見的腫瘤，根據(jù)國際癌癥研究機(jī)構(gòu)（International Agency for Research on Cancer， IARC） 2020 年研究表明乳腺癌的發(fā)病率為11.7%，是全球發(fā)病率最高的癌癥，每年新發(fā)病例高達(dá)226 萬［1］。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是乳腺癌轉(zhuǎn)移形式中最早及最常見的一種［2］，是評估乳腺癌患者復(fù)發(fā)和生存率最重要的指標(biāo)，因此準(zhǔn)確評估腋窩淋巴結(jié)（axillary lymph node， ALN）受累與否是乳腺癌區(qū)域分期、治療方式的選擇和評估預(yù)后的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。多年來，乳腺癌腋窩淋巴結(jié)是否發(fā)生轉(zhuǎn)移只能通過病理分析來確診，最常用的方法包括腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)（axillary lymph node dissection，ALND）以及前哨淋巴結(jié)活檢術(shù)（sentinel lymph node biopsy，SLNB），但均有一定的創(chuàng)傷性，可造成局部感染、神經(jīng)損傷、肩關(guān)節(jié)功能障礙、上肢淋巴結(jié)水腫、種植轉(zhuǎn)移等并發(fā)癥的發(fā)生，患者的長期生活質(zhì)量差［3-5］。隨著乳腺癌治療精準(zhǔn)化的不斷發(fā)展，微創(chuàng)化的乳腺癌治療研究的主要熱點(diǎn)方向之一是術(shù)前準(zhǔn)確評估是否有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生［6］。近年來，研究表明多模態(tài)磁共振（MRI）可無創(chuàng)地預(yù)測乳腺癌淋巴結(jié)狀態(tài)［7］。多模態(tài)MRI 具有高軟組織分辨率、多參數(shù)、無創(chuàng)性及可重復(fù)性等優(yōu)勢，可有效顯示病灶的形態(tài)、強(qiáng)化方式及生物學(xué)行為等信息，被常規(guī)應(yīng)用于乳腺癌的臨床診斷及評估預(yù)后，為臨床決策提供重要的影像依據(jù)［8-9］。本文就多模態(tài)MRI 中各指數(shù)模型及峰度擴(kuò)散成像預(yù)測乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述，旨在為選擇臨床治療方式、手術(shù)區(qū)域、改善患者預(yù)后等提供更有指導(dǎo)性的參考依據(jù)。

1 單指數(shù)模型彌散加權(quán)成像

單指數(shù)模型彌散加權(quán)成像（diffusion weighted Imaging，DWI）是一種MRI 功能成像，不需要靜脈注射含釓的對比劑，被廣泛用于評估乳腺疾?。?0］。其通過測量腫瘤內(nèi)水分子的擴(kuò)散運(yùn)動并且量化為表觀擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC），并以此為基礎(chǔ)了解腫瘤的微環(huán)境和微觀結(jié)構(gòu)特征［11］。CHO 等［12］與KURT 等［13］的研究表明，伴有ALN 轉(zhuǎn)移的乳腺癌的平均腫瘤ADC 值顯著低于非轉(zhuǎn)移性ALN 患者。CHO 等［12］的研究認(rèn)為良性和轉(zhuǎn)移組之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P= 0.185），但ALN 的長直徑、短直徑和皮質(zhì)厚度在良兩者之間表現(xiàn)出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜ 0.001）。而KURT 等［13］的研究結(jié)果表明非轉(zhuǎn)移組ALN 和轉(zhuǎn)移組ALN 之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜ 0.001），以不同的ADC臨界值評估是否存在腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，結(jié)果表明ADC臨界值為1.26 × 10-3mm2/s（b = 500）及1.21 × 10-3mm2/s（b = 800）時，轉(zhuǎn)移性ALN的ADC值顯著低于非轉(zhuǎn)移性ALN 的ADC 值，靈敏度為97.7%，特異性為91.3%，是轉(zhuǎn)移性ALN 狀態(tài)的獨(dú)立預(yù)測因子。CHOI 等［7］研究結(jié)果則表明腫瘤周圍最大ADC/腫瘤區(qū)域ADC 值（OR= 72.79；95%CI：7.15 ～ 740.82）是SLN 轉(zhuǎn)移的獨(dú)立危險因素。除此之外，YANG等［14］的研究中，ER陽性的患者比ER陰性的患者具有更低的ADC值（P= 0.016），HER-2陽性患者比陰性患者具有更高的ADC值（P= 0.013），Ki-67 高表達(dá)的患者ADC 值低于低表達(dá)的患者（P= 0.042）。

但一篇meta 分析文章中發(fā)現(xiàn)［15］，日本和韓國部分研究表明ADC 值減低與腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移無顯著的相關(guān)性，而中國、意大利和埃及的研究顯示，腋窩轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)中DWI 的ADC 值明顯降低，其原因可能是國家分層分析和MRI 機(jī)器類型不同所導(dǎo)致研究 結(jié)果出現(xiàn)了差異。總而言之，DWI 序列正在迅速發(fā)展，技術(shù)進(jìn)步明顯，在空間分辨率及圖像質(zhì)量方面得到了改善，在術(shù)前預(yù)測ALNM 具有重要意義，但尚存在諸多爭議，目前仍需進(jìn)一步探討其價值。

2 雙指數(shù)模型彌散加權(quán)成像

體素內(nèi)不相干運(yùn)動（intravoxel incoherent motion，IVIM）是由LE 等于1986 年首次提出的一種基于DWI 的衍生技術(shù)的一種雙指數(shù)、多b 值模型，IVIM 參數(shù)可以通過雙指數(shù)模型分析將灌注與擴(kuò)散分開，從而能夠測量擴(kuò)散相關(guān)參數(shù)D（反映組織擴(kuò)散）和灌注相關(guān)參數(shù)，包括D*（反映偽擴(kuò)散系數(shù)）、f（反映灌注部分）［16-17］。D 值（ADC slow）為單純擴(kuò)散系數(shù)，代表純的水分子擴(kuò)散運(yùn)動，D*值（ADC fast）為偽擴(kuò)散系數(shù)，反映組織內(nèi)血流量的灌注相關(guān)單純水分子的擴(kuò)散運(yùn)動或快速擴(kuò)散運(yùn)動，f 值為灌注分?jǐn)?shù)，反映感興趣區(qū)血容量的局部微循環(huán)內(nèi)灌注相關(guān)效應(yīng)與總體擴(kuò)散效應(yīng)的體積比率，介于0-1 之間。在一項(xiàng)前瞻性的動物實(shí)驗(yàn)中，關(guān)于IVIM 在兔模型中區(qū)分腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和無腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的研究結(jié)果表明轉(zhuǎn)移性ALN 的ADC值和D 值顯著低于非轉(zhuǎn)移性ALN（均P＜ 0.001），而D*值較高（P= 0.033），f 值兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［18］。而ZHAO 等［19］研究表明慢速ADC（D）、快速ADC（D*）和快速ADC 參數(shù)比例預(yù)測乳腺癌ALN 轉(zhuǎn)移的AUC 值分別為0.814、0.803 和0.900，與無ALN 轉(zhuǎn)移的乳腺癌組相比，乳腺癌ALN 轉(zhuǎn)移組具有更高的快速ADC（D*）值，較低的慢速ADC（D）值。ZHOU 等［20］和LIU 等［21］的研究也表明ALN轉(zhuǎn)移組的D值顯著低于無ALN轉(zhuǎn)移組（P＜ 0.001），ALN 轉(zhuǎn)移組的D*值、f 值高于無ALN 轉(zhuǎn)移組（P=0.015、P= 0.014 和P= 0.001）。雖然IVIM 參數(shù)可以反映病變內(nèi)部的真實(shí)擴(kuò)散，而不受灌注相關(guān)擴(kuò)散的影響，但在IVIM 模型中應(yīng)用高b 值會顯著延長掃描時間，并增加運(yùn)動和敏感性偽影，故而尋找標(biāo)準(zhǔn)的、穩(wěn)定的掃描參數(shù)是未來的研究中亟待解決的。

3 拉伸指數(shù)模型彌散加權(quán)成像

雙指數(shù)模型有時不能完全反映人體的彌散運(yùn)動，BENNETT 等［22］于2003 年提出了一種多指數(shù)模型-拉伸指數(shù)模型（Stretched-exponential Model，SEM）。SEM假設(shè)體素內(nèi)彌散系數(shù)為連續(xù)分布，并使用分布擴(kuò)散系數(shù)（Distributed Diffusion Coefficient，DDC）和擴(kuò)散異質(zhì)性指數(shù)（α），體現(xiàn)體素內(nèi)的彌散率和組織結(jié)構(gòu)的復(fù)雜性。α 表征信號衰減與單指數(shù)行為的偏差，范圍為0 到1，低α指數(shù)表示體素內(nèi)水?dāng)U散異質(zhì)性較高，表現(xiàn)為非指數(shù)擴(kuò)散信號衰減，而高α指數(shù)（接近1）表示體素內(nèi)水?dāng)U散異質(zhì)性較低，表現(xiàn)為單指數(shù)擴(kuò)散信號衰減。DDC 值是指將拉伸指數(shù)函數(shù)與數(shù)據(jù)進(jìn)行擬合而得到的量，是水分子容積率加權(quán)的各個ADC 連續(xù)分布的部分復(fù)合參數(shù)，與ADC 值的相關(guān)性較高。如果b ×DDC ＞ 1，則α 的降低會導(dǎo)致作為b 值的函數(shù)信號衰減的降低。如果b × DDC ＜ 1，則相反。SUO等［23］的研究結(jié)果中乳腺癌ALN 轉(zhuǎn)移組與無ALN 轉(zhuǎn)移組的DDC 值與α 值差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而在分子預(yù)后因素中，ER 陰性的乳腺癌患者DDC 值高于ER 陽性患者（0.77 × 10-3mm2/sec［0.18］vs. 0.68 ×10-3mm2/sec ［0.21］，P= 0.018），Ki-67 高表達(dá)患者的α 值低于Ki-67 低表達(dá)患者（P= 0.012）。拉伸指數(shù)模型可以為DWI 數(shù)據(jù)提供最佳且可重復(fù)的擬合，并且相對于雙指數(shù)模型，在信噪比較低的數(shù)據(jù)集中，參數(shù)值低估情況顯著減少。此外，拉伸指數(shù)模型參數(shù)被認(rèn)為比從IVIM 模型導(dǎo)出的參數(shù)更具可重復(fù)性和可靠性［24-26］。盡管有這些優(yōu)點(diǎn)，拉伸指數(shù)模型在乳腺病變中的應(yīng)用并未受到太多關(guān)注，主要應(yīng)用于乳腺疾病的良、惡性鑒別以及新輔助化療的療效評估以及預(yù)后評估，而對乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移方面的研究較少。SUO 等［27］和KIM 等［28］預(yù)測乳腺癌患者新輔助化療（NACT）的療效的研究中表明拉伸指數(shù)（DDC，α）參數(shù)在預(yù)測病理完全緩解（pathological complete response， pCR）方面沒有顯著差異。而ALMUTLAQ 等［29］和BEDAIR 等［30］研究表明pCR 在所有時間點(diǎn)都具有高于非pCR 的α值，在NACT 的一個周期后，pCR 的α值顯著增加，這表明能夠區(qū)分兩組并以合理的準(zhǔn)確性預(yù)測NACT 的療效。

4 擴(kuò)散峰度成像

DWI、IVIM、SEM 都是基于人體內(nèi)的彌散運(yùn)動呈高斯分布（即正態(tài)分布）來展開研究，但人體因?yàn)榧?xì)胞器、細(xì)胞膜對水分子的限制等，水分子的彌散并不滿足一個高斯分布，因此JENSEN 等［31］人提出了以DTI 為基礎(chǔ)延伸出的彌散峰度成像（diffusional kurtosis imaging， DKI）以描述非高斯分布的水分子彌散。擴(kuò)散峰度（K）值與組織的復(fù)雜程度有關(guān)，能夠更好地表征水?dāng)U散特性，特別是對擴(kuò)散不均一性敏感。平均擴(kuò)散峰度（mean kurtosis， MK）是指沿著所有擴(kuò)散梯度編碼方向的平均表觀峰度，被認(rèn)為是感興趣區(qū)內(nèi)組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜程度的指標(biāo)，組織復(fù)雜性程度越高，水分子擴(kuò)散受限程度越明顯，MK 值則越大。平均擴(kuò)散率（mean diffusivity，MD）是指所有方向的擴(kuò)散系數(shù)的平均值，為校準(zhǔn)后的ADC 值［32］。在乳腺疾病中，已經(jīng)探索了幾種DKI 的臨床應(yīng)用，包括區(qū)分良、惡性腫瘤以及預(yù)測乳腺癌的預(yù)后或治療反應(yīng)［33］。LIU 等［22］研究表明ALN 轉(zhuǎn)移組的MD 值顯著低于非ALN 轉(zhuǎn)移組（P＜ 0.001），ALN 轉(zhuǎn)移組的MK 值高于非ALN 轉(zhuǎn)移組（P= 0.001），IVIM 和DKI 的診斷效率均高于常規(guī)MRI。而TANG 等［34］的研究結(jié)果中ALN 受累的乳腺癌患者與無ALN 受累的乳腺癌的MD 值沒有顯著差異，這可能是b 值的取值范圍差異導(dǎo)致的。MK 與MD 和ADC 相比，MK 在檢測淋巴結(jié)受累、組織學(xué)分級和Ki-67 表達(dá)的乳腺癌方面表現(xiàn)出相對較高的AUC［35］。DKI 在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的研究較多，但在乳腺疾癌的良惡性鑒別、預(yù)測腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、新輔助化療的療效以及預(yù)后的相關(guān)研究相對較少， 相應(yīng)的研究成果不多。

5 小結(jié)與展望

磁共振成像是診斷癌癥最靈敏、最先進(jìn)的成像技術(shù)，對提高癌癥檢測、病變特征描述和評價治療效果至關(guān)重要，多模態(tài)MRI 不僅可以直接反映乳腺癌的影像學(xué)特征，而且可以進(jìn)一步研究組織的微觀改變及水分子的擴(kuò)散運(yùn)動以及血流灌注情況，為乳腺癌的診斷、術(shù)前局部分期和評估新輔助化療反應(yīng)提供了重要的輔助信息，具有極高的臨床價值。但SEM、DKI 在乳腺癌腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的相關(guān)研究較少，其技術(shù)還需要不斷的提高與完善，未來還需要大量的研究來進(jìn)一步證實(shí)其與腋窩淋巴結(jié)的相關(guān)性。

【Author contributions】SHI Xiran composed the manuscript preparation. WANG Heng， HE Libing and QIU Zhiqiang had the acquisition， analysis or interpretation of data. WANG Heng， LI Hongjian，XU Xiaoxue revised manuscript. All authors read and approved the final manuscript as submitted.