天麻鉤藤飲基于HPO軸治療肝陽(yáng)上亢型經(jīng)行頭痛的機(jī)制探討

吳俞虹 陳錦紅 王玲 劉萍萍 吳涢婷 郭志清

經(jīng)行頭痛指的是跟隨著月經(jīng)前后或者經(jīng)期而出現(xiàn)的以頭痛為主要癥狀的一種婦科病[1]，屬偏頭痛范疇，其疼痛時(shí)間比發(fā)生在其他時(shí)間的偏頭痛所持續(xù)的時(shí)間更長(zhǎng)，可伴有惡心、嘔吐、畏光、暈厥等癥狀，更能加重人的焦慮情緒[2]，可與抑郁障礙共病[3]，降低人的活動(dòng)能力，致殘性更高[4]，嚴(yán)重影響患者的勞動(dòng)能力及身心健康，故加強(qiáng)本病的防治具有重要的經(jīng)濟(jì)意義及社會(huì)意義。目前認(rèn)為經(jīng)行頭痛的發(fā)病機(jī)制可能與卵巢激素水平失調(diào)、神經(jīng)遞質(zhì)異常和社會(huì)精神因素相關(guān)[1]。推薦患者平時(shí)應(yīng)該調(diào)整生活方式，避免酒、咖啡等刺激性飲食，放松情緒，適當(dāng)有氧運(yùn)動(dòng)，可配合溫針灸、毫針針刺、耳穴埋斗等非藥物治療[5]。在偏頭痛急性發(fā)作期藥物治療推薦予非甾體抗炎藥迅速止痛[4]。目前也有建議應(yīng)用選擇性5-HT1F受體激動(dòng)劑治療其急性發(fā)作[6]，防治性用藥可予鈣離子拮抗劑、β受體阻滯劑、抗抑郁、雌激素等治療，考慮以上藥物的副作用較大，長(zhǎng)期使用可增加椎體外系癥狀及血栓風(fēng)險(xiǎn)等副作用，為減少用藥風(fēng)險(xiǎn)，目前已有多項(xiàng)研究表明天麻鉤藤飲可有效防治本病，且其安全系數(shù)較高，副作用較小[7]。既往筆者已通過(guò)臨床觀察證實(shí)了天麻鉤藤飲可有效地治療肝陽(yáng)上亢型經(jīng)行頭痛[8]，可降低患者的頭痛及證候積分，減輕患者的頭痛及合并癥，但其作用機(jī)制不明確?，F(xiàn)基于下丘腦-垂體-卵巢軸理論，進(jìn)行了相關(guān)的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)，采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)促性腺激素釋放激素（gonadotrophic releasing hormone，GnRH）、化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)雌二醇（estradiol，E2）、睪酮（testosterone，T）、孕激素（progesterone，P）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、催乳素（prolactin，PRL）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）的水平，詳細(xì)記錄并比較治療前后 GnRH、 LH、FSH、E2、P、PRL水平的變化，明確天麻鉤藤飲對(duì)經(jīng)行頭痛患者相關(guān)激素的影響，以探討天麻鉤藤飲治療肝陽(yáng)上亢型經(jīng)行頭痛的作用機(jī)制，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年1月—2022年6月60例在廈門市中醫(yī)院婦科門診確診的肝陽(yáng)上亢型經(jīng)行頭痛患者，隨機(jī)分為對(duì)照組與治療組各30例。對(duì)照組年齡20～51歲，平均（37.86±9.41）歲，病程4個(gè)月～5年，平均（18.23±8.54）個(gè)月。治療組年齡21～50歲，平均（37.73±9.81）歲，病程3個(gè)月～5年，平均（18.28±8.58）個(gè)月。兩組經(jīng)行頭痛患者的基本資料相對(duì)應(yīng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），有可比性。本研究實(shí)施前已通過(guò)廈門市中醫(yī)院倫理委員會(huì)的審核與批準(zhǔn)，且患者均已知情并同意。

診斷標(biāo)準(zhǔn)：（1）經(jīng)行頭痛的診斷參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》[9]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)：①頭痛伴隨著月經(jīng)周期而規(guī)律發(fā)作2次及以上；②發(fā)作以單側(cè)頭痛為多數(shù)，也可以雙側(cè)同時(shí)發(fā)作，疼痛性質(zhì)為脹痛或者掣痛；③排除月經(jīng)期伴有外感，或者伴有高血壓病，或者伴有顱內(nèi)有占位性病變所致的頭痛。（2）肝陽(yáng)上亢型的辨證參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]中的辨證標(biāo)準(zhǔn)：①主癥：頭部脹痛，或者掣痛，煩燥易怒，口苦，目赤；②次癥：畏聲，畏光，耳鳴，惡心欲嘔，口干欲飲，寐差，舌紅，苔黃，脈弦。

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）應(yīng)符合肝陽(yáng)上亢型經(jīng)行頭痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。（2）智力、精神、意識(shí)正常。（3）治療依從性好。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）更年期綜合征。（2）月經(jīng)紊亂。（3）顱內(nèi)占位、感染、高血壓病等所致的頭痛。（4）哺乳期、妊娠期內(nèi)出現(xiàn)的頭痛。（5）治療依從性差。（6）意識(shí)障礙、溝通障礙、精神疾病。（7）椎體外系疾病者。（8）有抽煙、飲酒、吸毒等不良嗜好者。

1.2 方法

治療組予中藥天麻鉤藤飲口服，對(duì)照組予氟桂利嗪膠囊口服，兩組均于經(jīng)前1周開始治療；頭痛難忍時(shí)加服布洛芬顆粒止痛。連續(xù)治療14 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

中藥天麻鉤藤飲，本方出自《雜病證治新義》，組成：天麻10 g，鉤藤（后下）10 g，桑寄生15 g，杜仲10 g，茯神15 g，夜交藤15 g，梔子10 g，黃芩10 g，益母草15 g，川牛膝15 g，生石決明（先煎）10 g。以上中藥由廈門市中醫(yī)院藥劑科煎煮制成，1劑/d，分早晚2次飯后0.5 h溫服。氟桂利嗪膠囊（山東信誼制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H3702144，規(guī)格5 mg），5 mg/次，2次/d。布洛芬顆粒（石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字：H20066208，規(guī)格0.2g），0.2 g/次，1次/d。連續(xù)治療14 d為1個(gè)療程，共治療2個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組治療前后GnRH、LH、FSH、E2、P、T、PRL水平的變化。兩組均在治療前及治療2個(gè)療程后的月經(jīng)第2～4天早上9～11點(diǎn)空腹采血，所取全血先放置于室溫下1 h，后離心（2 000 r/min）10 min，分離出血清，采用Human GNRH ELISA試劑盒（美國(guó)生命周期生物科學(xué)公司）予酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法檢測(cè)兩組GnRH，分別應(yīng)用雌二醇測(cè)定試劑盒、睪酮測(cè)定試劑盒、孕酮測(cè)定試劑盒、卵泡刺激素測(cè)定試劑盒、泌乳素測(cè)定試劑盒、黃體生成素測(cè)定試劑盒，予化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)兩組E2、T、P、FSH、PRL、LH水平，并對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行詳細(xì)記錄、分析、比較。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本次研究使用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，將實(shí)驗(yàn)檢測(cè)所得數(shù)據(jù)均進(jìn)行記錄并詳細(xì)分析比較，計(jì)量資料以（）表示，應(yīng)用t檢驗(yàn)，每組間均應(yīng)用單因素方差分析，以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組血清GnRH，LH、FSH水平比較

兩組治療前GnRH、LH、FSH水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)過(guò)2個(gè)療程治療后，兩組的GnRH、LH、FSH均較治療前有所上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明兩組治療均可提升GnRH、LH、FSH的水平，但兩組治療后比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組治療前后血清激素水平比較（）

表1 兩組治療前后血清激素水平比較（）

組別 例數(shù) GnRH（ng/mL） t值 P值 LH（mIU/mL） t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 30 25.62±13.26 41.61±11.73 4.875 ＜ 0.05 3.43±1.59 5.87±1.32 6.647 ＜ 0.05治療組 30 25.51±13.34 42.25±12.81 4.957 ＜ 0.05 3.41±1.63 5.98±1.29 6.771 ＜ 0.05 t值 - 0.736 0.194 - - 0.829 0.025 - -P值 - ＞0.05 ＞0.05 - - ＞0.05 ＞0.05 - -

表1 （續(xù)）

2.2 治療前后兩組血清E2、P、T、PRL水平比較

兩組治療前E2、P、T、PRL水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），經(jīng)過(guò)2個(gè)療程治療后，兩組的E2較治療前均有所上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），治療組上升更明顯（P＜0.01），兩組治療后E2比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明治療組比對(duì)照組更能提升E2的水平。兩組治療后的P、T、PRL水平均較治療前差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），說(shuō)明兩組治療不能提升P、T、PRL的水平，且兩組治療后P、T、PRL水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后血清E2、P、T、PRL水平比較（）

表2 兩組治療前后血清E2、P、T、PRL水平比較（）

組別 例數(shù) E2（pmol/L） t值 P值 P（nmol/L） t值 P值治療前 治療后 治療前 治療后對(duì)照組 30 105.62±21.24147.27±22.01 7.458 ＜ 0.05 1.68±0.75 1.86±0.67 0.980 ＞ 0.05治療組 30 105.71±20.32196.12±21.08 16.912 ＜ 0.01 1.70±0.73 1.89±0.76 0.988 ＞ 0.05 t值 - 0.674 8.135 - - 0.259 0.492 - -P值 - ＞0.05 ＜0.05 - - ＞0.05 ＞0.05 - -

表2（續(xù)）

3 討論

中醫(yī)認(rèn)為頭乃諸陽(yáng)之會(huì)，五臟及六腑之氣均匯聚于頭，肝藏血，肝經(jīng)與督脈會(huì)聚于巔頂，行經(jīng)時(shí)氣血下注于沖任，氣血相對(duì)不足，故不管外感或者內(nèi)傷，都可在此時(shí)導(dǎo)致臟腑氣血失調(diào)，而出現(xiàn)經(jīng)行頭痛[11]。常見的病因病機(jī)為：情志不遂，肝郁化火，肝陽(yáng)上亢，清竅被擾；或者瘀血阻滯清竅，清竅不通，“不通則痛”；或者陰血虧虛，精血不能上承，腦失所養(yǎng)，“不榮則痛”。治療上審因論治，或予平肝熄風(fēng)，或予活血化瘀；或予養(yǎng)血通絡(luò)。

西醫(yī)認(rèn)為此類偏頭痛多為無(wú)先兆性偏頭痛，常表現(xiàn)為單側(cè)頭痛，也可以表現(xiàn)為雙側(cè)頭痛，持續(xù)時(shí)間可以長(zhǎng)達(dá)4～5 d。有研究認(rèn)為性激素的變化直接影響了偏頭痛的發(fā)作，雌激素水平的降低[12]，泌乳素水平的升高均可誘發(fā)偏頭痛，而雄激素則對(duì)偏頭痛起到保護(hù)作用[13]。多項(xiàng)研究表明其發(fā)作可能與雌激素的下降有直接的相關(guān)性，而雌激素主要是通過(guò)調(diào)控降鈣素基因相關(guān)肽的表達(dá)，干擾神經(jīng)遞質(zhì)的合成與釋放[14]，誘發(fā)偏頭痛發(fā)作。雌激素水平的下降也可能影響到腦部里面潛在的與偏頭痛有關(guān)的行為，比如情緒改變、痛覺(jué)超敏及食欲改變[15]。也有認(rèn)為與泌乳素的升高，前列腺素的釋放[16]，雄激素水平的下降[13]，鈣、維生素D的缺乏[17]等有一定的關(guān)系。目前大多認(rèn)為與卵巢激素失調(diào)有關(guān)[1]，而卵巢激素的分泌主要受下丘腦-垂體-卵巢軸的調(diào)控。下丘腦分泌的GnRH，作用于腺垂體，調(diào)節(jié)了垂體促腺激素的分泌與合成，調(diào)控卵巢分泌性激素，且性激素對(duì)下丘腦-垂體又具有反饋調(diào)節(jié)作用。因此，下丘腦、垂體、卵巢之間是具有相互調(diào)節(jié)、相互影響的關(guān)系，形成一個(gè)神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)。若下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂，則可引起卵巢激素分泌紊亂。故下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂是經(jīng)行頭痛的重要發(fā)病機(jī)制。

既往研究表明天麻鉤藤飲可有效地治療肝陽(yáng)上亢型經(jīng)行頭痛[18]，此次試驗(yàn)研究結(jié)果表明：兩組治療后P、T、PRL均較治療前未見明顯改變，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；GnRH、LH、FSH、E2均較治療前有所升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且治療組E2較對(duì)照組升高明顯（P＜0.01）。說(shuō)明兩組治療均可干擾下丘腦-垂體-卵巢軸功能，提升GnRH、LH、FSH、E2的水平，但治療組治療后E2的水平提升更明顯，推測(cè)治療組卵巢對(duì)LH、FSH的反應(yīng)性增加，而E2水平升高，疼痛的閾值也隨之升高，這個(gè)可能就是天麻鉤藤飲可有效地治療肝陽(yáng)上亢型經(jīng)行頭痛的作用機(jī)制，當(dāng)然也有可能通過(guò)其他的通路，干擾人體性激素的分泌，或影響5-羥色胺等的分泌，可待日后進(jìn)一步研究。

綜上所述，兩組患者經(jīng)治療后血清中GnRH、LH、FSH、E2的水平均較治療前有所提高，但治療組治療后血清中的E2水平提高更明顯，說(shuō)明天麻鉤藤飲更能提高患者治療后的E2水平，這可能就是天麻鉤藤飲基于下丘腦-垂體-卵巢軸有效地治療肝陽(yáng)上亢型經(jīng)行頭痛的作用機(jī)制。文章的研究結(jié)果，為肝陽(yáng)上亢型經(jīng)行頭痛后期診治標(biāo)準(zhǔn)制定提供了借鑒內(nèi)容。