膽管癌轉(zhuǎn)移途徑的病理學(xué)分析

李華賢 李洲興 張俊麗

經(jīng)濟(jì)迅猛增長的今天，人們的生活、飲食習(xí)慣出現(xiàn)較大變化，導(dǎo)致各種疾病的發(fā)生率不斷上升，其中包括膽管癌。據(jù)相關(guān)部門調(diào)查統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，在我國，膽管癌的發(fā)生率在（2.5～5.6）/10萬人，在消化道腫瘤中處于第5位[1]。由于臨床尚未明確膽管癌的病因，因此更多談及的是如膽管—胰管匯合異常、肝膽管結(jié)石、病毒性肝炎等危險因素?；加心懝馨┖?，早期通常無特殊臨床癥狀，很容易被忽視。當(dāng)病程進(jìn)展，病灶增大后，患者會出現(xiàn)膽道梗阻等相關(guān)癥狀，還可能會誘發(fā)阻塞性黃疸等疾病，危害患者身體健康。癌癥進(jìn)展至晚期，就算積極采取綜合治療，患者預(yù)后依舊較差。目前，醫(yī)療領(lǐng)域?qū)δ懝馨┲委煏r，通常采用腫瘤切除術(shù)的方式，治療效果一般，患者術(shù)后1年生存率為90%，3年生存率為40%，其中，大部分患者是由于膽管癌轉(zhuǎn)移所致。經(jīng)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是最主要的轉(zhuǎn)移途徑之一，由于膽管與周圍神經(jīng)密切相關(guān)，因此也會經(jīng)周圍神經(jīng)浸潤和轉(zhuǎn)移[2]。準(zhǔn)確了解膽管癌轉(zhuǎn)移機(jī)制，有利于患者治療，對提升患者術(shù)后生存率具有重要意義。基于此，為了解膽管癌轉(zhuǎn)移機(jī)制，文章選取臨汾市人民醫(yī)院2012年1月—2018年1月收治的64例膽管癌患者進(jìn)行了回顧性分析，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取臨汾市人民醫(yī)院2012年1月—2018年1月收治的32例膽管癌轉(zhuǎn)移患者作為研究對象，設(shè)為觀察組，男13例，女19例，年齡42～76歲；疾病分型：彌漫浸潤性癌21例，結(jié)節(jié)性癌8例，硬化性癌3例，乳頭狀癌0例；另選取同期收治的32例膽管癌未轉(zhuǎn)移患者作為對照組，男12例，女20例，年齡43～77歲；疾病分型：彌漫浸潤性癌20例，結(jié)節(jié)性癌7例，硬化性癌4例，乳頭狀癌1例，資料基本相同，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），能夠用于比較研究?；颊呋蚣覍僮栽负炇鹬橥鈺x病例經(jīng)過倫理委員會批準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：臨床診斷為膽管癌者；診療資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有腎衰竭等重癥疾病者；伴有精神性疾病者；中途轉(zhuǎn)院者。

1.2 方法

兩組患者均觀察腫瘤血管密度（tumor microvessel density，TVD） 與 神 經(jīng) 周 圍 間 隙 浸 潤（perineural invasiveness，PNI），其中，TVD觀察時，通過常規(guī)方式進(jìn)行蘇木精—伊紅染色法（hematoxylin—eosin staining，HE染色法），靜止一段時間后，觀察樣本管壁與管腔的變化情況。與此同時，確定出合理的癌組織浸潤生長區(qū)，將光學(xué)顯微鏡調(diào)節(jié)到200倍后，對10個以上的視野予以觀察，確定小靜脈及毛細(xì)血管的數(shù)量，并準(zhǔn)確記錄下來，計算各視野內(nèi)的均值，即可得到患者的TVD[3]。PNI觀察時，先通過常規(guī)HE染色，之后利用光學(xué)顯微鏡予以觀察，確定神經(jīng)周圍間隙是否出現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，以此判定為神經(jīng)周圍間隙浸潤（P），未出現(xiàn)上述情況則判定為無浸潤（Q），之后以此為基礎(chǔ)，利用相關(guān)公式即可得到PNI，公式為：PNI=P/（P+Q）[4]。兩組患者術(shù)后均定期進(jìn)行隨訪，觀察患者的生存狀況。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）統(tǒng)計癌細(xì)胞各種轉(zhuǎn)移途徑。（2）比較兩組TVD與PNI值。（3）統(tǒng)計兩組術(shù)后復(fù)發(fā)率與死亡率。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 轉(zhuǎn)移途徑

26例膽管癌轉(zhuǎn)移患者當(dāng)中，器官與組織轉(zhuǎn)移有16例，占比為61.54%；淋巴管轉(zhuǎn)移有18例，占比為69.23%；腫瘤組織內(nèi)血管轉(zhuǎn)移有20例，占比為76.92%；神經(jīng)周圍間隙轉(zhuǎn)移21例，占比為80.77%。

2.2 TVD與PNI觀察結(jié)果對比

研究發(fā)現(xiàn)，相對于觀察組患者的TVD值與PNI值來說，對照組患者更低一些，觀察組均高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者TVD與PNI觀察結(jié)果對比（）

表1 兩組患者TVD與PNI觀察結(jié)果對比（）

組別 例數(shù) TVD（個/cm2） PNI（%）觀察組 32 122.65±19.17 0.74±0.05對照組 32 42.83±6.11 0.14±0.06 t值 - 22.442 43.457 P值 - ＜0.001 ＜0.001

2.3 術(shù)后復(fù)發(fā)率與死亡率

研究發(fā)現(xiàn)，相對于觀察組來說，1年內(nèi)復(fù)發(fā)率與死亡率及3年內(nèi)復(fù)發(fā)率對照組患者均更低一些，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），而在3年內(nèi)死亡率方面，兩組患者完全一致，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者術(shù)后復(fù)發(fā)率與死亡率對比結(jié)果[例（%）]

3 討論

3.1 膽管癌轉(zhuǎn)移途徑

膽管癌是惡性腫瘤，侵襲性較強(qiáng)。近些年，該病病發(fā)機(jī)率呈上升趨勢發(fā)展?，F(xiàn)階段，MRI、CT等影像學(xué)檢查能夠幫助患者進(jìn)行病情診斷，為后續(xù)治療護(hù)理工作的開展提供參考和指導(dǎo)。實(shí)際上，真正對患者病情進(jìn)行評估是術(shù)后淋巴結(jié)陽性幾率以及組織學(xué)檢查結(jié)果。當(dāng)前膽管癌病情的診療效果不夠理想，手術(shù)治療以及放化療能夠幫助患者延長生存期，但無法徹底治愈疾病。膽管癌起源于膽管上皮細(xì)胞，以病情發(fā)部位為依據(jù)能夠?qū)⑵鋭澐譃楦瓮饽懝馨┮约案蝺?nèi)膽管癌。肝內(nèi)膽管癌病發(fā)病率占據(jù)總比例的25%，肝外膽管癌病發(fā)病率占據(jù)總比例的75%。肝內(nèi)膽管癌病情發(fā)作機(jī)率低于原發(fā)性肝細(xì)胞癌癥，能夠?qū)⑵浣M織學(xué)表現(xiàn)特點(diǎn)劃分為周圍浸潤性以及膽管浸潤性兩個類別[5]。近些年，膽管癌病發(fā)生率呈上升趨勢發(fā)展，主要致病因素是慢性炎癥、膽汁淤積微環(huán)境狀態(tài)下導(dǎo)致的，但部分患者未表現(xiàn)出炎性癥狀、感染等危險因素。臨床上，膽管癌患者病情治療具備綜合性特點(diǎn)，主要治療方法有放療、化療、手術(shù)切除。隨著病發(fā)機(jī)率的增加，越來越多的危險因素被發(fā)現(xiàn)，膽管癌患者病情診斷、治療、護(hù)理及病情學(xué)等有關(guān)內(nèi)容需要被進(jìn)一步印證研究。

臨床認(rèn)為，惡性腫瘤的浸潤轉(zhuǎn)移與多種因素有關(guān)，同時其又是一個涉及到腫瘤細(xì)胞變形、脫落，入侵周圍細(xì)胞外基質(zhì)、侵入循環(huán)系統(tǒng)等的過階段過程。如果原發(fā)部位的腫瘤對鄰近組織及周圍血管產(chǎn)生浸潤破壞，同時其表面黏附分子表達(dá)降低時，腫瘤細(xì)胞很容易脫落并隨著血液、淋巴液循環(huán)形成轉(zhuǎn)移。盡管機(jī)體有著免疫系統(tǒng)，可以識別異常信號。但部分腫瘤細(xì)胞會在免疫細(xì)胞、細(xì)胞分子的相互作用下存活下來，隨之附著在鄰近組織、血管的內(nèi)皮細(xì)胞或基底膜上，形成新的癌灶。隨后會經(jīng)歷上述階段再次轉(zhuǎn)移，形成惡性循環(huán)，導(dǎo)致病情不斷加重。膽管癌轉(zhuǎn)移途徑包括淋巴轉(zhuǎn)移、浸潤轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移以及沿神經(jīng)蔓延。淋巴轉(zhuǎn)移比較常見，通常情況下，會轉(zhuǎn)移到胰周淋巴結(jié)以及肝門部位，上段膽管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高，很少能夠發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的情況[6]。膽管存在肝內(nèi)，與肝動脈的分支以及門靜脈被包繞于Glisson鞘內(nèi)，淋巴及神經(jīng)纖維十分豐富。Glisson鞘外向外延伸直至十二指腸韌帶，其中淋巴結(jié)、疏松結(jié)締組織以及神經(jīng)纖維十分的豐富，膽管本身淋巴管管網(wǎng)以及血管非常豐富，因此腫瘤細(xì)胞很容易通過這一途徑完成轉(zhuǎn)移；浸潤轉(zhuǎn)移也是常見途徑之一，膽管癌主要特征之一便是膽管癌細(xì)胞沿著膽管壁向周圍浸潤。上部膽管癌浸潤?quán)徑懝芨闻K，中部膽管癌浸潤門靜脈以及固有動脈，下部膽管癌浸潤胰腺。通常情況下，癌細(xì)胞沿膽管壁浸潤性彌漫性生長，和周圍的結(jié)締組織增生以及膽管共同存在，很難辨認(rèn)膽管癌的浸潤范圍，為手術(shù)治療工作的開展帶來一定難度；血行轉(zhuǎn)移最常見位置便是肺部，能達(dá)全身。膽管癌細(xì)胞侵犯血管是常見生物學(xué)現(xiàn)象。膽管癌血管密度與其轉(zhuǎn)移率有非常緊密的關(guān)聯(lián)性，腫瘤血管密度增加，轉(zhuǎn)移機(jī)率會隨之上升，這是由于豐富的血管網(wǎng)絡(luò)能為腫瘤細(xì)胞的不斷繁殖提供充足的養(yǎng)分。由此可知，在膽管癌轉(zhuǎn)移浸潤中，腫瘤血管生成有非常重要的作用；沿神經(jīng)蔓延，神經(jīng)侵犯機(jī)率高達(dá)83.4%，臨床主要癥狀為疼痛、黃疸，肝后神經(jīng)叢以及肝前神經(jīng)叢位于肝十二指腸韌帶上，包繞神經(jīng)纖維有連續(xù)間隙，也被稱之神經(jīng)周圍間隙。關(guān)于膽管癌的神經(jīng)轉(zhuǎn)移機(jī)制，臨床尚未明確。有學(xué)者認(rèn)為，膽管壁周圍有著豐富的神經(jīng)纖維，這為浸潤轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)移提供了基礎(chǔ)。腫瘤細(xì)胞可能在激素作用下分泌蛋白酶，這會解除神經(jīng)束膜障礙，侵入到神經(jīng)周圍間隙中。上述情況說明膽管癌細(xì)胞有著活躍的浸潤行為，其轉(zhuǎn)移途徑較多，因此臨床想要根治性切除十分困難。

3.2 研究結(jié)果分析

醫(yī)療領(lǐng)域迅猛增長的今天，使得膽管癌切除術(shù)的治療效果顯著提升，加強(qiáng)對患者生命安全的保護(hù)，但深入研究后可以發(fā)現(xiàn)，患者術(shù)后生存率依然不是很高，3年生存率低于50%，而5年生存率則在20%以下，對患者的生命健康依然具有較大危害。有學(xué)者對此展開研究發(fā)現(xiàn)，約5%的膽管癌患者屬于多病灶，同時還有接近一半的患者存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，這大大提升了根治手術(shù)難度[7-8]。這一背景下，越來越多的醫(yī)療人員對膽管癌患者術(shù)后康復(fù)情況產(chǎn)生了重視，并予以進(jìn)行了大量分析，得到諸多研究成果，這些研究成果當(dāng)中，通常認(rèn)為膽管癌轉(zhuǎn)移途徑包括淋巴轉(zhuǎn)移、浸潤轉(zhuǎn)移、血行轉(zhuǎn)移、沿神經(jīng)蔓延。其中淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)移相對更高一些[9-11]。而在血行轉(zhuǎn)移途徑方面，所得到的研究成果則并不是很多。而本次研究發(fā)現(xiàn)，前兩種轉(zhuǎn)移途徑分別有16例與18例患者，占比分別為61.54%與69.23%，與現(xiàn)有研究成果非常相似。但本研究又增加了血行轉(zhuǎn)移途徑的研究，共有20例患者出現(xiàn)了血管轉(zhuǎn)移，占比達(dá)到了76.92%，由此表明，相對于其N兩種癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移途徑來說，血管轉(zhuǎn)移為膽管癌轉(zhuǎn)移的最主要途徑。此外，本研究中發(fā)現(xiàn)，相對于對照組的TVD值來說，觀察組患者的TVD值更高一些，也表示血管是癌細(xì)胞的重要擴(kuò)散途徑。

膽管是人體當(dāng)中較為重要的組織器官，具有消化與輸送食物的作用，其周邊存在大量神經(jīng)纖維，不僅可以傳輸正常的神經(jīng)沖動，同時還能夠支持癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[12]。本研究中發(fā)現(xiàn)，有21例患者出現(xiàn)了神經(jīng)周圍間隙轉(zhuǎn)移，占比為80.77%，由此表明，膽管癌轉(zhuǎn)移時，除了上述3種途徑之外，也可通過周圍神經(jīng)轉(zhuǎn)移。對于神經(jīng)周圍間隙來說，是人體當(dāng)中的獨(dú)立部分，與血管、淋巴管并無直接聯(lián)系。部分膽管癌患者在接收根治性手術(shù)后，盡管病理檢查沒有發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞，但仍會在短期內(nèi)復(fù)發(fā)。造成這一結(jié)果的原因可能時神經(jīng)周圍間隙已經(jīng)存在癌細(xì)胞，術(shù)后相關(guān)部位的癌細(xì)胞會向膽管周圍轉(zhuǎn)移。所以，對于膽管癌轉(zhuǎn)移患者來說，三者轉(zhuǎn)移率較高時，表明膽管癌細(xì)胞非?；钴S[13-14]。與此同時，還說明膽管癌轉(zhuǎn)移的途徑有很多，且1名患者可能同時出現(xiàn)多種轉(zhuǎn)移途徑，影響病灶的切除率，很容易出現(xiàn)遺漏的問題，導(dǎo)致膽管癌很難徹底治愈，復(fù)發(fā)率較高[15-16]。因此，患者手術(shù)時，需要同時對周圍神經(jīng)、血管等多個器官與組織進(jìn)行處理，只有這樣，才會盡可能將病灶清除，降低患者復(fù)發(fā)率。而由于涉及的組織或器官較多，會對患者身體造成損傷，不僅干擾患者術(shù)后康復(fù)，而且還可能導(dǎo)致患者病情復(fù)發(fā)。此外，本研究中發(fā)現(xiàn)，相對于對照組患者PNI值的（0.139±0.046）來說，觀察組患者的PNI值為（0.737±0.049），觀察組患者顯著更高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），由此表明，通過對患者術(shù)后PNI值的觀測，也可判斷患者是否出現(xiàn)轉(zhuǎn)移問題，臨床可據(jù)此對腫瘤是否復(fù)發(fā)展開評估，進(jìn)而對高?；颊哒归_針對性管理，盡可能降低疾病復(fù)發(fā)率，改善患者生存質(zhì)量[17]。

另外，本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組患者1年內(nèi)復(fù)發(fā)率的73.09%高于對照組的11.54%；觀察組患者3年內(nèi)復(fù)發(fā)率的100%高于對照組的61.54%；觀察組患者1年內(nèi)死亡率的34.62%高于對照組的0，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組患者3年內(nèi)死亡率的100%與對照組相同。導(dǎo)致這一情況的主要原因可能是癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移途徑較多，難以徹底清除有關(guān)。

綜上所述，文章中體現(xiàn)了肝細(xì)胞癌合并膽管癌栓多學(xué)科診治中國專家共識的臨床參考或執(zhí)行標(biāo)準(zhǔn)[18]，膽管癌患者術(shù)后，容易出現(xiàn)淋巴管轉(zhuǎn)移、器官與組織轉(zhuǎn)移、腫瘤組織內(nèi)血管轉(zhuǎn)移及神經(jīng)周圍間隙轉(zhuǎn)移，提升了患者病情的復(fù)發(fā)率，對患者生命健康帶來巨大危害，醫(yī)護(hù)人員應(yīng)予以高度重視。