我院美羅培南臨床使用情況的回顧性分析

謝輝平 李曼 謝寧

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院青浦分院藥劑科 上海 201700）

碳青霉烯類屬于β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物，在治療多重耐藥菌感染、需氧菌與厭氧菌混合感染及免疫缺陷患者感染等疾病中發(fā)揮著重要作用[1]。近年來，該類藥物的使用出現(xiàn)濫用增多，導(dǎo)致部分細(xì)菌對其耐藥性呈現(xiàn)明顯上升趨勢，對院內(nèi)感染的防控帶來嚴(yán)重的負(fù)面影響[2-4]。不合理使用抗菌藥物會導(dǎo)致感染患者增加，對患者的生命安全帶來威脅[5]。為遏制細(xì)菌耐藥，我國于2016年發(fā)布《遏制細(xì)菌耐藥國家行動計劃（2016—2020年）》，文件要求各級醫(yī)院需重視抗菌藥物的應(yīng)用并加強管理[6]。美羅培南是一種人工合成的碳青霉烯類抗菌藥物，《上海市抗菌藥物臨床應(yīng)用分級管理目錄》將其歸于特殊級抗菌藥物[6]，自1999年在我國上市以來即在臨床被廣泛應(yīng)用，特別是用于危重感染的治療中[7]。為了解我院美羅培南的使用情況，本研究對2019年1月—2021年2月住院患者中部分使用該藥物的病例進(jìn)行分析，為提高我院合理用藥水平提供參考。

1 資料與方法

通過醫(yī)院內(nèi)網(wǎng)信息系統(tǒng)抽取2019年1月—2021年2月住院期間使用美羅培南的病例共795例。使用Excel統(tǒng)計相關(guān)信息，包括患者基本信、診斷、美羅培南及其聯(lián)合用藥的用法用量、療程，與感染相關(guān)的實驗室檢驗、檢查，特殊使用級抗菌藥物使用會診記錄等，并根據(jù)上述指標(biāo)評價美羅培南使用的合理性。

合理性評價標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《關(guān)于印發(fā)碳青霉烯類抗菌藥物臨床應(yīng)用專家共識等3個技術(shù)文件的通知》（國衛(wèi)辦醫(yī)函〔2018〕822號）[3]、《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則（2015版）》[8]、《熱?。ǖ?6版）》、藥品說明書等評價藥物使用的合理性。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

795例患者中男性446例（56.10%），女性349例（43.90%）；年齡5～95歲，平均年齡65.7歲，其中老年患者居多，大于65歲患者為552例，占比69.43%。

2.2 藥物使用科室分布與感染部位

使用美羅培南的患者主要集中在呼吸科、普外科、消化科、神經(jīng)外科、急診病房和腎內(nèi)科（表1）。

表1 使用美羅培南患者科室分布情況

只存在1個部位感染的患者為551例（69.31%），多個部位感染的患者180例（22.64%），感染部位不明確64例（8.05%）。1個部位感染的患者中，以肺部感染居多，其次為泌尿系統(tǒng)和腹腔感染。

2.3 特殊使用級抗菌藥物使用情況

795例患者中，有751例患者有特殊級抗菌藥物會診記錄，其中735例會診記錄為用藥前或用藥24 h內(nèi)，合理率為97.87%；739例有病原學(xué)送檢記錄，其中729例病原學(xué)送檢與用藥時間順序準(zhǔn)確，合理率為98.65%。

2.4 病原學(xué)檢出結(jié)果

795例患者中，有739例送檢微生物培養(yǎng)，送檢率92.96%。血液樣本、呼吸道樣本、尿樣本占送檢樣本前3位，其他包括引流液、腦脊液等。有病原菌檢出者為213例（28.82%），檢出大腸埃希菌72例（33.80%），肺炎克雷伯菌43例（20.19%），銅綠假單胞菌29例（13.62%），鮑曼不動桿菌38例（17.84%），耐甲氧西林金黃色葡萄球菌17例（7.98%），糞腸球菌8例（3.76%），嗜麥芽窄食單胞菌6例（2.82%）。

2.5 聯(lián)合用藥情況

與美羅培南聯(lián)合使用抗菌藥物的共295例，占比37.11%（表2）。

表2 聯(lián)合用藥情況統(tǒng)計

2.6 不合理用藥分析

795例患者中，有265例（25.28%）存在用藥不合理現(xiàn)象（表3）。

表3 不合理現(xiàn)象情況

3 討論

3.1 不合理用藥情況分析

不合理用藥情況中用法用量不適宜占比最高，為75例（28.30%）。用藥劑量分別為1 g q12h（52例）、2 g q8h（102例）、0.4 g q8h（1例）、1 g q8h（122例）；用藥療程最長25 d，平均療程為（7.56±6.32）d。不合理現(xiàn)象主要體現(xiàn)在對于腎功能不全的患者，使用美羅培南時未按照實際的肌酐清除率（creatinine clearance rate,Ccr）換算劑量。慢性腎功能不全患者使用經(jīng)腎代謝的藥物時，藥物排泄隨之減慢，此時根據(jù)Ccr減量使用不會降低患者的血藥濃度；而由于醫(yī)師對于藥代動力學(xué)知識的不了解，普遍認(rèn)為藥物減量后影響降低治療效果。如某患者診斷為慢性腎臟病4期，高血壓，院內(nèi)獲得性肺炎，醫(yī)囑美羅培南1 g 12h ivgtt，經(jīng)計算患者近期的Ccr均為12 mL/min左右，根據(jù)說明書用量應(yīng)為0.5 g q12h ivgtt，因此用量過大。過量的藥物使用會使血藥濃度高于藥物的常規(guī)治療濃度，增加患者發(fā)生不良反應(yīng)的幾率。筆者發(fā)現(xiàn)此為我院抗菌藥物使用中普遍 存在的問題，對此應(yīng)通過培訓(xùn)轉(zhuǎn)變醫(yī)師觀念，學(xué)習(xí)藥物的藥代動力學(xué)特征，同時臨床藥師在日常工作中做好醫(yī)囑點評工作，提醒醫(yī)師規(guī)范用藥。

使用美羅培南無病原學(xué)檢查或用藥后檢查的占比為不合理現(xiàn)象的第2位。我院存在使用藥物后進(jìn)行病原學(xué)檢查的情況，說明部分醫(yī)師已提高了對該藥物規(guī)范使用的認(rèn)識，用藥時與病原學(xué)檢查聯(lián)系起來，但時間先后把握有誤。對此，臨床藥師應(yīng)及時與臨床醫(yī)師溝通，告知病原學(xué)檢查應(yīng)在用藥前開具及取樣，協(xié)助其建立準(zhǔn)確的合理用藥意識。

另一突出問題為使用美羅培南前無專家會診或用藥1 d后補會診。根據(jù)抗菌藥物分級管理制度，美羅培南為特殊級抗菌藥物，使用時需先經(jīng)過抗生素管理小組指定的專家會診同意[8]。因此對于部分病例，即使有會診，但會診的時間在用藥1 d后，即與“未經(jīng)會診使用不得超過1 d用量”相違背，此時也應(yīng)視為不合理用藥。建議進(jìn)一步完善會診流程，在使用特殊級別抗菌藥物時，可在信息系統(tǒng)中提示醫(yī)師按時會診，避免不合理使用。

聯(lián)合用藥不適宜也是此次不合理用藥的主要方面。不合理現(xiàn)象其一表現(xiàn)為美羅培南與丙戊酸鈉同時使用，主要發(fā)生在神經(jīng)內(nèi)科與神經(jīng)外科。研究顯示，二者聯(lián)用后，丙戊酸鈉血藥濃度下降至原來的17.8%，因此聯(lián)合使用會增加患者癲癇發(fā)作的風(fēng)險[9]。碳青霉烯類藥物均能影響丙戊酸鈉的血藥濃度，并且可能影響丙戊酸鈉的吸收、分布、代謝、排泄的整個過程[10]。為確?？拱d癇藥物能發(fā)揮作用，建議醫(yī)師更換為其他種類的抗癲癇藥物，如卡馬西平或左乙拉西坦等，或?qū)⑻记嗝瓜╊愃幬锔鼡Q為其他種類的抗菌藥物。建議加強對臨床科室進(jìn)行宣教，加強?？婆R床藥師的用藥干預(yù)力度。聯(lián)合用藥不合理現(xiàn)象其二為對于非多重耐藥菌患者，使用與美羅培南某一方面有相似抗菌作用的藥物。例如美羅培南與克林霉素同時使用，因美羅培南本身即具有較強的抗厭氧菌作用，而克林霉素也具有一定的抗厭氧菌作用，二者同時使用時并不能協(xié)同發(fā)揮作用反而增加患者發(fā)生藥物相關(guān)不良事件的幾率。聯(lián)合用藥不合理現(xiàn)象其三為未培養(yǎng)出耐碳青霉烯類菌株而是用碳青霉烯聯(lián)合氨基糖苷類，此時單藥使用碳青霉烯類即可，無需聯(lián)用[11]。

3.2 特殊級抗菌藥物合理使用對策思考

革蘭陰性菌對碳青霉烯類藥物的耐藥現(xiàn)象已成為世界性問題[12]。2021年CHINET中國細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示，碳青霉烯類耐藥革蘭陰性桿菌的檢出率仍保持高位[13]。在綜合性醫(yī)院內(nèi)，重癥監(jiān)護(hù)室等多個科室均可能進(jìn)行危重患者的救治，此時醫(yī)師往往對于特殊級抗菌藥物存在心理上的依賴，認(rèn)為危重患者的抗感染需要使用特殊級抗菌藥物，在經(jīng)驗治療時常常選擇這類藥物，這可能是特殊級抗菌藥物濫用的原因之一。有研究表明，對于重癥細(xì)菌感染患者，合適的抗菌藥物使用時間是決定患者預(yù)后的主要因素[14]。當(dāng)抗菌藥物研發(fā)速度低于細(xì)菌蔓延速度時，更要嚴(yán)格管理廣譜抗菌藥物的應(yīng)用，特別是危重患者的合理應(yīng)用要重視[15]，以期達(dá)到減輕細(xì)菌耐藥的目的。另研究顯示，細(xì)菌耐藥率與碳青霉烯類藥物的用量呈正相關(guān)的關(guān)系[16]，不合理使用抗菌藥物與耐藥菌出現(xiàn)密切相關(guān)[17]，過大的用量甚至導(dǎo)致醫(yī)療不良事件[18]。對于特殊級抗菌藥物而言，使用前的微生物送檢率為判斷其是否合理使用的常用指標(biāo)之一[19]，要求必須送檢，因此加強特殊級抗菌藥物的管理，提高送檢率，能促進(jìn)其臨床合理使用。

多項研究表明，藥學(xué)干預(yù)可減少碳青霉烯類藥物的不合理使用現(xiàn)象，對相關(guān)藥物進(jìn)行專項點評及合理使用抗菌藥物的知識講座等均能提升醫(yī)師對于藥代動力學(xué)特征等知識的認(rèn)知，增強合理用藥意識[20-22]。充分利用信息系統(tǒng)功能也是可提高抗菌藥物合理應(yīng)用的方式之一。藥劑科可與信息科聯(lián)合開發(fā)特殊級抗菌藥物合理應(yīng)用系統(tǒng)，使用時需在線填寫或選擇指征，開具醫(yī)囑后，可自動導(dǎo)出患者基本信息、特殊級抗菌藥物醫(yī)囑、醫(yī)師信息、審方藥師信息、發(fā)藥藥師信息等，方便對特殊級抗菌藥物的院內(nèi)管理。

綜上所述，通過對我院近年來美羅培南的使用回顧性分析，發(fā)現(xiàn)仍然存在一些問題，在后續(xù)的特殊級抗菌藥物管理中，將持續(xù)完善院內(nèi)信息系統(tǒng)的建設(shè)，加強臨床藥師對抗菌藥物方案制定的參與度，定期開展抗菌藥物合理應(yīng)用培訓(xùn)，對于不合理現(xiàn)象具體分析內(nèi)在原因，并制定整改措施，持續(xù)監(jiān)測抗菌藥物的使用情況。碳青霉烯類藥物是革蘭陰性菌感染的“最后一道防線”，需要醫(yī)院藥學(xué)與感控、醫(yī)務(wù)等管理部門多部門協(xié)作，建立常態(tài)化的管理機制，提高合理用藥水平，減少細(xì)菌耐藥的發(fā)生。