復(fù)方首烏藤合劑對肝腎陰虛型失眠患者睡眠微結(jié)構(gòu)的干預(yù)*

肖梅紅，汪百飛，王建中，艾宗耀

浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬湖州市中醫(yī)院 浙江湖州 313000

失眠指入睡困難、睡眠維持障礙、早醒、睡眠質(zhì)量下降、睡眠總時間減少以及白天的社會功能下降的一種主觀體驗，是最常見的睡眠障礙類型，其特點是睡眠啟動困難、維持困難以及對睡眠質(zhì)量的不滿意[1]。目前該病的發(fā)病率高，是國際關(guān)注的公共衛(wèi)生問題。西醫(yī)治療滿意度不高，臨床應(yīng)用受限，我們的祖國醫(yī)學(xué)博大精深，源遠(yuǎn)流長，基于整體觀念，辨證論治，在失眠的治療上積累了大量經(jīng)驗。在失眠的辨證分型中，肝腎陰虛型經(jīng)常見于臨床，前期我們研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方首烏藤合劑用于治療肝腎陰虛型失眠有著較好的臨床療效，可以降低匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評分，并且能減少中醫(yī)臨床癥候評分[2]。目前對于失眠的生理病理學(xué)基礎(chǔ)研究認(rèn)為中樞神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂影響睡眠與覺醒周期的調(diào)控[3]，本研究論證了復(fù)方首烏藤合劑對睡眠微結(jié)構(gòu)及對體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)5-HT、NE 和DA水平的影響。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照CCMD-3[4]中失眠的診斷標(biāo)準(zhǔn)。中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照鄧鐵濤主編的《中醫(yī)癥候規(guī)范》[5]中關(guān)于肝腎陰虛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合西醫(yī)診斷和中醫(yī)癥候診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；②年齡18～75周歲；③就診前7天內(nèi)未曾服用任何鎮(zhèn)靜安神藥；④同意接受本治療并保證整個治療期間不再使用其他治療的患者；⑤依從性高，愿意配合治療的患者。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①不符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)者；②不能配合治療的患者；③合并有心血管、肝、腎等嚴(yán)重原發(fā)性疾病的患者及精神類疾病患者；④全身性疾病如疼痛、發(fā)熱、手術(shù)等以及外界環(huán)境干擾引起的失眠患者；⑤異常心律者，如頻發(fā)早搏（大于每分鐘6次），房顫，二度以上房室傳導(dǎo)阻滯等。

2 一般資料

收集浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬湖州市中醫(yī)院2020年1月—2021年6月腦病科、失眠?？崎T診及住院診斷為肝腎陰虛失眠患者100例。隨機(jī)分為治療組和對照組各50例。最終納入治療組研究的患者47例，其中男20例，女27例，平均年齡（44.6±7.2）歲，平均病程（27.6±14.8）月。納入對照組研究的患者46例，男18例，女28例，年齡（46.1±6.2）歲，平均病程（24.2±16.8）月；2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究通過浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬湖州市中醫(yī)院倫理學(xué)會審核，入選的患者均簽署知情同意書。

3 治療方法

將患者采用隨機(jī)分組的方法分為2組，每組各50例患者。對照組給予舒樂安定（常州四藥廠生產(chǎn)）1mg，每晚睡前服用，治療組給予復(fù)方首烏藤合劑（由我院制劑室統(tǒng)一配制）口服30mL，3次/d，2組共治療4周。2組均給與睡眠認(rèn)知行為指導(dǎo)。治療前及治療后4周觀察CPC睡眠監(jiān)測值（睡眠總時間、熟睡時間、淺睡時間、覺醒時間、初入熟睡時間、睡眠效率），檢測血清5-HT、NE 和DA水平。

4 觀察指標(biāo)

4.1 5 -HT、NE 和DA的檢測 受試者于入組后第1天及治療4周后清晨空腹抽取肘靜脈血5ml，室溫靜置半小時，在4℃下離心20min（3000r/min），離心后收集上清液，-20℃ 冰箱儲存?zhèn)溆谩２捎靡合嗌V串聯(lián)質(zhì)譜法進(jìn)行檢測。治療前后常規(guī)檢測肝腎功能、血常規(guī)、心電圖。

4.2 心肺耦合儀指標(biāo) 心肺耦合儀由南京豐生永康軟件科技有限公司提供（型號：AECG-6000）。受試者于入組后當(dāng)晚及治療結(jié)束后當(dāng)晚由技術(shù)人員用電極片固定心肺耦合儀于胸前，次日早上起床后自行取下。技術(shù)人員將儀器接入電腦，進(jìn)行心肺耦合動力學(xué)頻譜圖分析，系統(tǒng)可識別數(shù)據(jù)采集是否有效，以及數(shù)據(jù)記錄收集時間、在床總時間，并通過頻譜分析得出睡眠總時間、熟睡時間、淺睡時間、覺醒時間、初入熟睡時間、睡眠效率的具體數(shù)據(jù)。

5 統(tǒng)計學(xué)方法

臨床研究數(shù)據(jù)收集完成后，建立數(shù)據(jù)庫，運(yùn)用SPSS17.0統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用卡方檢驗進(jìn)行分析，計量資料用t檢驗進(jìn)行分析，等級資料用Ridit檢驗進(jìn)行分析。P＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

1 2組患者治療前后心肺耦合分析睡眠監(jiān)測結(jié)果

在CPC睡眠質(zhì)量監(jiān)測測評下，2組組內(nèi)比較治療組在治療前后睡眠總時間、熟睡時間和睡眠效率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），對照組治療前后睡眠總時間和睡眠效率差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），2組治療前后初入睡時間比較均有顯著差異（P＜0.01）；組間比較，2組治療前睡眠總時間、熟睡時間、淺睡時間、覺醒時間、初入睡時間、睡眠效率比較無統(tǒng)計學(xué)意義，治療后治療組相比對照組熟睡時間和睡眠效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組治療前后CPC分析結(jié)果比較（±s）

表1 2組治療前后CPC分析結(jié)果比較（±s）

注：與本組治療前比較★P＜0.05，▲P＜0.01；與對照組治療后比較＃P＜0.05

組別 時間 例數(shù) 睡眠總時間/h 熟睡時間/h 淺睡時間/h 覺醒時間/h 初入睡時間/min 睡眠效率治療組 治療前 50 5.12±1.41 2.50±1.53 3.98±1.48 2.55±0.73 102.71±11.06 63.47±8.86治療后 47 7.56±0.66★ 3.16±0.89★＃ 2.38±0.82 1.95±0.48 28.45±23.80▲ 74.24±10.63★＃對照組 治療前 50 5.06±0.93 2.69±0.43 3.15±0.30 2.34±0.43 110.88±15.46 66.56±9.55治療后 46 6.52±0.89★ 2.80±0.81 3.12±0.26 1.79±0.66 20.66±13.62▲ 71.84±7.78★

2 2組患者治療前后血清5-HT、NE 和DA檢測水平

見表2。

表2 2組治療前后血清5-HT、NE 和DA檢測水平（±s）

表2 2組治療前后血清5-HT、NE 和DA檢測水平（±s）

注：與本組治療前比較★P＜0.05，與對照組治療后比較＃P＜0.05

組別 時間 例數(shù) 5-HT/ug.l-1 NE/umol.l-1 DA/ng.l-1治療組 治療前 50 10.45±1.80 5.68±0.64 560.55±70.21治療后 47 15.35±2.21★＃ 4.26±0.39★＃ 456.64±72.83★＃對照組 治療前 50 10.72±2.02 5.53±0.72 557.39±72.33治療后 46 13.07±2.31 4.75±0.53 501.73±71.37

3 安全性分析

治療過程中2組均未見明顯不良反應(yīng)，治療前后肝腎功能、血常規(guī)、心電圖常規(guī)檢測未見顯著改變。

討 論

《馮氏錦囊秘錄》指出：“是以壯年腎陰強(qiáng)盛，則睡沉熟而長，年老陰氣衰弱，則睡輕而短”。除年齡增長因素，用腦過度、五志過極、素體虛弱，均導(dǎo)致腎精減少。腎主藏精，腎精可以化生腎氣，滋養(yǎng)臟腑，臟腑活動正常運(yùn)行，腎精不足則可出現(xiàn)心煩不寐、潮熱盜汗、口干咽燥、腰膝酸軟等臟腑病癥。肝主藏血，肝血充足，體內(nèi)氣血正常暢行，夜眠能安。肝血不足則虛煩不眠，骨蒸夢遺。肝腎陰血不足均可導(dǎo)致心神不得安、夜不得寐[6]。肝腎之間，“精血同源”。精血可以互相資生，腎精不足，肝血也會受損，治療上應(yīng)注重肝腎同治，對于肝腎陰虛型失眠宜滋補(bǔ)肝腎，養(yǎng)血安神。復(fù)方首烏藤合劑組方為首烏藤、黃精、合歡皮、女貞子、五味子以極為精簡、嚴(yán)謹(jǐn)及科學(xué)的配比起到補(bǔ)肝腎陰虛，養(yǎng)血安神的功效。

睡眠分為兩大狀態(tài)即非快動眼睡眠（NREM睡眠）和快動眼睡眠（REM睡眠）。NREM睡眠又劃分為3期，淺睡期（N1期）、輕睡期（N2期）和深睡期（N3期），然后進(jìn)入REM期睡眠，完成一個睡眠周期后再開始下一個睡眠周期[7]。研究表明，N1期和N2期大約占整個睡眠時間的一半以上，對解除疲勞、恢復(fù)精力作用較小，而深睡眠狀態(tài)的N3期睡眠及REM睡眠期睡眠，才能最大程度地完成修復(fù)、維持免疫、控制發(fā)育、調(diào)節(jié)健康[8]。如這一階段過短，即使總時間達(dá)到正常睡眠時間也仍感到疲勞和對睡眠的不滿意。但是深度睡眠時間僅占人們睡眠總時間的四分之一。因此睡眠好壞的評價不僅要看睡眠的總時間，更要注重睡眠的質(zhì)量。而提高睡眠質(zhì)量，最終要看深度睡眠時間的長短。臨床通常采用量表測評、睡眠日記等方法評估失眠者對于睡眠質(zhì)量的主觀感受，或采用多導(dǎo)睡眠監(jiān)測系統(tǒng)（PSG）進(jìn)行測評分析。然而量表測評無法真實反應(yīng)患者的睡眠質(zhì)量，而PSG使用不便，價格昂貴，對真實睡眠也存在一定的影響。CPC是由哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的睡眠中心與交叉醫(yī)學(xué)團(tuán)隊提出的便攜式睡眠評估方法，該測評技術(shù)是基于睡眠期間體表心電圖來評價睡眠質(zhì)量和呼吸紊亂程度，對睡眠干擾小，采集簡單，準(zhǔn)確度高，可以真實地反映睡眠過程，能客觀地評價睡眠微結(jié)構(gòu)[9]。本研究發(fā)現(xiàn)復(fù)方首烏藤合劑組能提高熟睡時間、初入睡時間、睡眠總時間和睡眠效率，在睡熟時間及睡眠效率較舒樂安定組更具優(yōu)勢。

失眠的機(jī)制非常復(fù)雜，目前的研究表明多種神經(jīng)遞質(zhì)在睡眠節(jié)律調(diào)控中發(fā)揮重要作用[3]。近年來，在對失眠治療的研究中，國內(nèi)外的側(cè)重點都放在對神經(jīng)遞質(zhì)的研究上。5-HT是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，在睡眠、情緒、行為的調(diào)控過程中起著重要作用，在睡眠覺醒周期環(huán)節(jié)中可以減弱大腦皮層的興奮性活動和促進(jìn)深度睡眠，發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠的作用[10]。DA是單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，是參與睡眠覺醒、軀體運(yùn)動和內(nèi)分泌活動的重要神經(jīng)遞質(zhì)，可以促進(jìn)睡眠覺醒的發(fā)生和維持神經(jīng)元的興奮。DA含量的減少，覺醒次數(shù)也減少，從而對睡眠起促進(jìn)作用[11]。DA是合成NE的前體物，NE與覺醒的腦電維持相關(guān)，NE可增強(qiáng)交感神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性[12]。腦內(nèi)NE減少，REM期睡眠相應(yīng)增加。本研究發(fā)現(xiàn)治療組和對照組在治療后體內(nèi)5-HT含量升高，NE、DA含量降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），具有可比性，但治療組較對照組改變更為明顯，提示復(fù)方首烏藤合劑可調(diào)節(jié)體內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的水平而改善睡眠。

單味藥材的研究發(fā)現(xiàn)夜交藤味甘，性平，入心、肝二經(jīng)，養(yǎng)心安神、祛風(fēng)通絡(luò)?，F(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，夜交藤主要化學(xué)成分有皂甙、醌類和黃酮類三種成分，具有鎮(zhèn)靜催眠、降血脂等作用。李明超等[13]研究結(jié)果表明，夜交藤皂甙可協(xié)同巴比妥酸鹽、戊巴比妥來提高實驗小鼠的睡眠率，延長實驗小鼠的睡眠時間。夜交藤的有效成分皂甙通過調(diào)控小鼠腦組織神經(jīng)遞質(zhì)含量而影響睡眠，它能增加小鼠腦中去甲腎上腺素含量，抑制腦內(nèi)多巴胺的分泌，達(dá)到促進(jìn)睡眠的效果。

黃精味平、性甘，入脾、肺、腎經(jīng)，補(bǔ)氣養(yǎng)陰、益腎健脾[14]。研究發(fā)現(xiàn)黃精水提物有促進(jìn)睡眠作用，可通過提高5-HT、GABA-R2受體的表達(dá)而提高睡眠質(zhì)量和睡眠時間[15-16]

合歡皮味甘，性平，入心經(jīng)、肝經(jīng)，寧心安神，和血解郁。蔚冬紅等[17]發(fā)現(xiàn)合歡皮水煎劑對小鼠睡眠起促進(jìn)作用，表現(xiàn)在可以縮短小鼠睡眠潛伏期及延長睡眠時間。女貞子性涼，味甘苦，歸肝、腎經(jīng)。女貞子滋補(bǔ)肝腎，屬于補(bǔ)陰要藥，《本草綱要》收載補(bǔ)肝腎，安五臟，強(qiáng)腰筋，明耳目，烏須發(fā)，清除自由基，抗氧化，調(diào)節(jié)免疫，提高學(xué)習(xí)記憶能力[18]。

五味子性溫，味酸、甘，入肺、心、腎經(jīng)，益氣生津、補(bǔ)腎寧心。五味子的主要有效成分為木脂素類和黃酮類，具有廣泛的中樞神經(jīng)活動抑制功能，并且具有安定神經(jīng)系統(tǒng)興奮性的作用和特點。五味子酒通過提高小鼠腦中5-HT和5-HIAA的含量進(jìn)而促進(jìn)小鼠睡眠發(fā)生，提高小鼠記憶水平[19]。五味子具有一定的鎮(zhèn)靜催眠和抗焦慮的作用[20-21]，五味子提取物可明顯增加小鼠睡眠時間與入睡率[22]。

綜上，復(fù)方首烏藤合劑對肝腎陰虛型失眠的臨床療效確切，可提高熟睡時間、初入睡時間、睡眠總時間和睡眠效率，在睡熟時間及睡眠效率上優(yōu)于舒樂安定。

復(fù)方首烏藤合劑可調(diào)節(jié)血清5-HT、NE 和DA的水平而改善睡眠微結(jié)構(gòu)還需今后更多的臨床及動物實驗研究。