基于“腦-心-腎”軸探討阿爾茨海默病發(fā)病機(jī)理及用藥思路

蔣雪凡 趙 明 劉南陽(yáng) 李 浩，3

（1.北京中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，北京 100029；2.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院西苑醫(yī)院，北京 100091；3.中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102）

阿 爾 茨 海 默 ?。ˋlzheimer's disease，AD）是造成癡呆最主要的原因之一，占全部癡呆類型的60%～80%[1-2]。AD以老年人群居多，故又被稱為老年性癡呆，以隱匿起病、癥狀進(jìn)行性加重為特點(diǎn)，主要表現(xiàn)為記憶力減退等認(rèn)知功能障礙和非認(rèn)知性神經(jīng)精神癥狀。截至2020年，我國(guó)60歲以上老年人群中約有983萬(wàn)AD患者[3]。本病可造成患者神經(jīng)功能嚴(yán)重缺損，顯著增加致殘率和死亡率，給個(gè)人、家庭和社會(huì)帶來(lái)了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和心理壓力[4]。目前，西醫(yī)治療AD在治療手段、藥物、效果等方面有所局限，而中醫(yī)藥對(duì)于改善AD患者神經(jīng)功能缺損、延緩癡呆進(jìn)展等具有一定優(yōu)勢(shì)[5]。

AD可歸屬于中醫(yī)學(xué)“癡呆”“呆病”“健忘”“善忘”等范疇，其病位在腦，與心、腎密切相關(guān)。腦為元神之府，心主血脈，腎藏精，“腦-心-腎”軸以經(jīng)脈為紐帶、以精血髓為基礎(chǔ)、以神明為統(tǒng)領(lǐng)，三者環(huán)環(huán)相扣。本文基于“腦-心-腎”軸理論，對(duì)AD的發(fā)病機(jī)理、用藥思路等進(jìn)行深入探討，以期為系統(tǒng)診治AD提供依據(jù)。

1 “腦-心-腎”軸理論闡釋

1.1 以經(jīng)脈為紐帶《素問(wèn)·骨空論》載：“督脈者……貫脊屬腎?！项~交巔，上入絡(luò)腦……入循膂絡(luò)腎。……貫?zāi)氈醒?，上貫心”，提出督脈貫通上下，將腦、心、腎聯(lián)系起來(lái)。腦、心、腎還可通過(guò)其他經(jīng)脈直接或間接相連，如腎直接通過(guò)足太陽(yáng)膀胱經(jīng)和足少陰腎經(jīng)分別與腦和心相連，手少陰心經(jīng)聯(lián)系“目系”間接與腦相連。而經(jīng)脈具有運(yùn)行氣血、溝通內(nèi)外的生理功能，督脈為陽(yáng)脈之海，總督全身陽(yáng)氣，也是心、腎之精血上注于腦的通路，如此使得腦髓得以充實(shí)。因此，腦、心、腎以經(jīng)脈為聯(lián)絡(luò)，其中，督脈起到連接的核心作用，從而構(gòu)成一個(gè)有機(jī)整體[6]。

1.2 以精血髓為基礎(chǔ)精血髓同出而異名，腦為髓之海、心為血之主、腎為精所藏。精、血、髓分別藏于腦、心、腎，共為生命活動(dòng)的物質(zhì)基礎(chǔ)?！蹲x醫(yī)隨筆》[7]云：“精者，血之精微所成”，心血可轉(zhuǎn)化為腎精，腎精由血中精微物質(zhì)凝煉而成?！秱H山堂類辯》[8]云：“腎為水臟，主藏精而化血”，腎精亦可化生心血，腎藏精是化生心血的重要前提。精血同源互化，相輔相成，上輸腦府，化髓充腦，涵養(yǎng)神機(jī)，則腦府輕靈，智能正常。腦、心、腎通過(guò)精血髓互化、血脈相通而發(fā)揮正常生理功能[9]。

1.3 以神明為統(tǒng)領(lǐng)腦為元神之府，心藏神，腎主志，三者共主神明。神明具有物質(zhì)性和特異性，是一種能夠組織、管理、協(xié)調(diào)人體生命活動(dòng)的能量物質(zhì)[10]。神明之體藏于腦，神明之用發(fā)于心，腦心息息相通，以主導(dǎo)神明功用。只有腦心功能協(xié)調(diào)，神明才能體用有序，發(fā)揮正常生理功能。腎藏精，精舍志，《四圣心源》[11]曰：“神發(fā)于心而交于腎”，神明之志賴于腎精的滋養(yǎng)，腎精對(duì)腦心所藏之神也存在一定的調(diào)節(jié)作用?？梢?jiàn)，腦、心、腎都具有統(tǒng)攝神明的作用，只有三者之間協(xié)調(diào)有序，才能使神明功用正常。

2 AD發(fā)生發(fā)展責(zé)之腦、心、腎功能失調(diào)

AD是由髓減腦消、神機(jī)失用所致的一種神志異常疾病，病性為本虛標(biāo)實(shí)，本虛常見(jiàn)腎虛精虧、氣血虛弱、陽(yáng)氣不足等[12-13]，標(biāo)實(shí)多為痰濁、瘀血、毒邪內(nèi)阻等[14]。心、腎等臟腑功能失調(diào)導(dǎo)致痰、瘀、毒等標(biāo)實(shí)之邪痹阻腦竅是AD發(fā)生發(fā)展的共性機(jī)制?！澳X-心-腎”軸將腦、心、腎作為一個(gè)有機(jī)整體共同發(fā)揮生理病理作用，試分析其與AD的病理關(guān)系如下。

2.1 痰濁內(nèi)阻，蒙蔽腦竅人的感覺(jué)、思維、記憶等功能受腦調(diào)控[15]，故腦對(duì)認(rèn)知功能有直接影響?！额愖C治裁》[16]云：“腦為元神之府，精髓之海，實(shí)記性所憑也?！蹦X主司記憶認(rèn)知，腦髓匯聚為物質(zhì)基礎(chǔ)，神明之用為功能表現(xiàn)，只有腦髓充盈、神明得用，才能發(fā)揮正常的認(rèn)知功能。而健忘、癡呆等認(rèn)知障礙的表現(xiàn)常責(zé)之于痰，如《丹溪心法》云：“健忘，精神短少者多，亦有痰者”，《推求師意·健忘》[17]載：“設(shè)使因痰健忘，乃一時(shí)之病”，均指出了健忘因痰而致。痰邪為患，易擾亂氣機(jī)，病邪隨氣周流，上干腦府，蒙蔽腦神，漸生呆病?！侗孀C錄·呆病門》[18]云：“痰積于腦中，盤踞于心外，使神明不清而成呆病?！盇D患者久病，痰濁之邪易致氣機(jī)紊亂，瘀血叢生，與內(nèi)生之痰膠著而難化，進(jìn)一步滯澀腦絡(luò)，上蒙清竅，導(dǎo)致血、髓等物質(zhì)難以上承腦府，腦神失養(yǎng)，記憶、認(rèn)知皆失，加重癡呆的表現(xiàn)。綜上，痰濁內(nèi)阻、蒙蔽腦竅是AD發(fā)生的直接病因。

2.2 心脈不暢，心神受擾人的精神意識(shí)、思維認(rèn)知等由“識(shí)神”所掌控，藏于心[19]?！端貑?wèn)·靈蘭秘典論》云：“心者，君主之官也，神明出焉?！鄙衩髦冒l(fā)于心，神明為心所主則可發(fā)揮正常的認(rèn)知功能。《靈樞·邪客》云：“心者，五臟六腑之大主也，精神之所舍也”，說(shuō)明人的精神情志、思維意識(shí)等都統(tǒng)歸于心，即“心藏神”。若心之氣血虧虛，鼓動(dòng)乏源，無(wú)力上營(yíng)腦府、涵養(yǎng)神明，則易導(dǎo)致健忘、智力減退、精神淡漠、思維遲緩等癡呆癥狀，如《普濟(jì)方》[20]所言：“夫健忘之病，本于心虛，血?dú)馑ド?，精神昏憒，故志動(dòng)亂而多忘也?！崩夏耆嘶疾《嗵摱囵?，而AD發(fā)病與心脈不暢、心虛氣弱有關(guān)，心氣虛而致神失所養(yǎng)，脈道瘀而致腦絡(luò)失和，進(jìn)而導(dǎo)致心藏神寓神、統(tǒng)攝神明的功用異常。因此，心脈不暢、心神受擾是AD發(fā)生的關(guān)鍵病因。

2.3 腎虛精虧，髓減腦消腎藏精而生髓，為志所藏，AD病位雖在腦，卻與腎的關(guān)系極為密切?！鹅`樞·經(jīng)脈》云：“人始生，先成精，精成而腦髓生?！蹦I為先天之本，腎藏精，精生髓，髓聚于腦以蘊(yùn)神明，腎中精氣充沛是產(chǎn)生神明的物質(zhì)基礎(chǔ)。腎精充沛，髓海充盈，則腦聰目明、思維敏捷?！夺t(yī)學(xué)心悟》[21]云：“腎主智，腎虛則智不足?！比裟I虛精虧、生化乏源、腦髓消減、腦神失養(yǎng)，則可導(dǎo)致認(rèn)知、記憶、思維等智能的全面低下。AD患者常伴見(jiàn)頭暈耳鳴、倦怠乏力、視力下降等癥，亦由腎精無(wú)力通過(guò)督脈上達(dá)腦府、化髓充腦所致，如《靈樞·海論》云：“髓海不足，則腦轉(zhuǎn)耳鳴，脛酸眩冒，目無(wú)所見(jiàn)，懈怠安臥?！笨梢?jiàn)，腎虛精虧、髓減腦消是AD發(fā)生的根本病因。

3 辨證運(yùn)用角藥，調(diào)理腦、心、腎以治AD

AD具有腦心腎共患的病機(jī)特點(diǎn)，疾病在發(fā)生發(fā)展的過(guò)程中亦涉及多個(gè)臟腑，使得不同患者的癥狀和病情各異?！澳X-心-腎”軸的用藥觀，結(jié)合AD患者年齡偏高、病程綿長(zhǎng)的特點(diǎn)，強(qiáng)調(diào)以平為期，重在顧護(hù)正氣。針對(duì)本病痰、瘀、虛的不同及病理因素的輕重，采用角藥組合，分別對(duì)應(yīng)腦、心、腎，以求整體施治，協(xié)調(diào)有度。

3.1 祛痰化濁以“石菖蒲-遠(yuǎn)志-巴戟天”為主《石室秘錄》[22]云：“治呆無(wú)奇法，治痰即治呆也。然而痰勢(shì)最盛，呆氣最深”，強(qiáng)調(diào)治療癡呆應(yīng)先治痰。痰濁為患，易阻礙氣機(jī)、蒙蔽腦竅，出現(xiàn)神情呆鈍、記憶衰退或哭笑無(wú)常、喃喃自語(yǔ)，或終日不語(yǔ)、頭重如裹、倦怠痞滿、口中黏膩等癥狀。基于“腦-心-腎”軸的用藥觀，可選用角藥組合石菖蒲-遠(yuǎn)志-巴戟天。

石菖蒲芳香走竄，《神農(nóng)本草經(jīng)》謂之“通九竅，明耳目，出音聲”，又擅“開心孔，補(bǔ)五臟”，可同調(diào)心腦，以達(dá)“久服輕身，不忘，不迷惑，延年”之效，其豁痰開竅、通利上焦、益智醒神的作用特點(diǎn)，再加上一定的補(bǔ)益之性，利于AD患者長(zhǎng)期服用。遠(yuǎn)志祛痰開竅、寧心安神、交通心腎，《藥性論》云其“治心神健忘，安魂魄，令人不迷”[23]。石菖蒲、遠(yuǎn)志相須為用，則祛痰化濁、開竅醒神效果更佳。巴戟天下走腎經(jīng)，助運(yùn)元陽(yáng)，以化下焦?jié)駶?，濕祛則痰易消，其微溫不燥之性又可防止痰濁化熱。

由于濕濁之邪久羈，易阻礙氣機(jī)，且有化熱、夾瘀之弊，致本病遷延難愈，加速病情進(jìn)展，因此在本病初始或遷延階段應(yīng)以祛痰化濁為主，石菖蒲、遠(yuǎn)志、巴戟天用量均以10～15 g為宜。痰濕明顯者，酌加法半夏、陳皮、天南星等燥濕化痰之品；痰熱明顯者，酌加膽南星、竹茹、天竺黃等清熱化痰之品；夾瘀者，酌加當(dāng)歸、三七、桃仁、紅花、赤芍、乳香、沒(méi)藥等活血散瘀之品。

3.2 活血化瘀以“川芎-丹參-川牛膝”為要《血證論》云：“血在上，則濁蔽而不明矣”，《傷寒說(shuō)意》云：“凡有久瘀之血，則令人善忘”[24]，皆說(shuō)明瘀血在上、阻滯腦竅是導(dǎo)致癡呆的重要原因。AD病程長(zhǎng)，病久多瘀，澀滯脈道，痹阻腦竅，使得神機(jī)失用，臨床表現(xiàn)為神情遲鈍、善忘易驚、言語(yǔ)不利、思維異常、行為古怪、面色晦暗、肌膚甲錯(cuò)等癥。基于“腦-心-腎”軸的用藥觀，可選用角藥組合川芎-丹參-川牛膝。

川芎秉升散之性，能上達(dá)頭目，《藥性賦》言其“補(bǔ)血清頭”，故取其行氣理滯、活血通竅之功，以入腦竅，清散上焦瘀濁。川芎為古今醫(yī)案中治療癡呆的核心藥物之一，《臨證指南醫(yī)案》有“初病在經(jīng)，久痛入絡(luò)，以經(jīng)主氣，絡(luò)主血”的論述，可見(jiàn)瘀血阻竅是本病發(fā)展的必然結(jié)果。川芎行氣活血，乃血中氣藥，功擅行散腦竅之瘀。丹參通行血脈，《本草綱目》言其“破宿血，補(bǔ)新血”?！堆C論》云：“舊血不去，則新血斷然不生?！鲅ィ诵卵丈?，丹參活血祛瘀，除舊血而生新血，可改善AD患者腦部缺血癥狀，且能清心除煩、安定心神。川牛膝既能活血祛瘀，又能補(bǔ)腎強(qiáng)骨，還可引血下行。

臨床使用川芎、丹參取其活血通竅之功時(shí)往往用量較大，川芎10～15 g，丹參10～30 g，心脈瘀阻明顯者往往可用至30 g；川牛膝6～10 g用以佐制，可防升散太過(guò)。瘀久化熱者，酌加牡丹皮、赤芍、茜草等涼血散瘀之品；氣滯血瘀者，酌加柴胡、青皮、枳實(shí)、香附等行氣通滯之品；氣虛血瘀者，酌加人參、黃芪、當(dāng)歸等益氣活血之品。

3.3 補(bǔ)腎生髓以“鹿茸-人參-核桃仁”為佳腎主骨生髓，上通于腦，以孕髓海，《中西匯通醫(yī)經(jīng)精義》[25]云：“事物所以不忘，賴此記性，記在何處，則在腎經(jīng)益腎生精，化為髓而藏于腦中?！盇D髓海不足表現(xiàn)為記憶力、注意力、判斷力等認(rèn)知功能明顯下降，神情呆鈍，思維遲緩，還可見(jiàn)頭暈耳鳴、腰膝酸軟、倦怠思臥、發(fā)焦齒枯等癥，以補(bǔ)腎填精、生髓益智為治本之法?；凇澳X-心-腎”軸的用藥觀，可選用角藥組合鹿茸-人參-核桃仁。

鹿茸為血肉有情之品，補(bǔ)腎益精生髓之力強(qiáng)，《本草綱目》載其“生精補(bǔ)髓，養(yǎng)血益陽(yáng)，強(qiáng)健筋骨”。人參大補(bǔ)元?dú)?，《神農(nóng)本草經(jīng)》言其“補(bǔ)五臟，安精神，定魂魄，止驚悸，除邪氣，明目，開心益智”，借其補(bǔ)益之效。陳可冀院士擅用人參治療老年癡呆，取其培土健脾、生津養(yǎng)血之功，以求“補(bǔ)后天實(shí)先天”“精血互化”[26]。人參炮制為紅參后補(bǔ)氣血之力更強(qiáng)，補(bǔ)腎抗衰老名方“龜齡集”則以紅參、鹿茸為君藥，并佐以溫腎助陽(yáng)、益精填髓、滋陰潤(rùn)燥、補(bǔ)氣通絡(luò)之品，可陰陽(yáng)雙補(bǔ)、氣血同調(diào)，使全方補(bǔ)而不滯、滋而不膩、溫而不燥，從而改善認(rèn)知功能，治療AD療效顯著[27]。核桃仁亦具有補(bǔ)腎益腦之功，《本草綱目》言其“補(bǔ)氣養(yǎng)血……益命門，利三焦”。

鹿茸1～2 g研末沖服，當(dāng)從小劑量起用，不可驟用大劑量，以免升陽(yáng)動(dòng)風(fēng)，或傷陰動(dòng)血。由于鹿茸品種珍稀且價(jià)格昂貴，臨床多用鹿角膠3～6 g代替，烊化兌服。人參6～10 g，核桃仁10～30 g，核桃仁亦可作為一種食材平素服用。腎虛精虧明顯者，酌加熟地黃、紫河車、龜甲膠、阿膠等補(bǔ)腎填精、益髓充腦；腎陽(yáng)不足者，酌加肉蓯蓉、菟絲子、補(bǔ)骨脂、益智仁等溫腎助陽(yáng)；腎陰虧虛者，酌加生地黃、枸杞子、山萸肉等滋補(bǔ)腎水。

4 驗(yàn)案舉隅

王某，男，68歲。2021年3月23日初診。

主訴：記憶力減退2年，加重伴乏力3月余。患者2年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)記憶力減退，早期主要表現(xiàn)為健忘，短期記憶力受損，學(xué)習(xí)能力下降，但生活尚能自理，外出后可自行回家，遠(yuǎn)期記憶力尚可。曾就診于某三甲醫(yī)院，查頭顱CT提示腦萎縮，遵醫(yī)囑口服鹽酸美金剛片治療，自覺(jué)癥狀緩解后自行停藥。3個(gè)月前記憶力減退程度明顯加重，具體表現(xiàn)為無(wú)法辨識(shí)家人，生活不能自理，同時(shí)伴有倦怠乏力，家屬亦反映與患者溝通困難，遂來(lái)就診。簡(jiǎn)易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分為20分（癡呆嚴(yán)重程度分級(jí)：輕度，MMSE≥21分；中度，MMSE 10～20分；重度，MMSE≤9分）?？滔拢荷袂榇翕g，思維遲緩，反應(yīng)遲鈍，記憶力減退，語(yǔ)不達(dá)意，倦怠乏力，腰膝酸軟，納眠尚可，二便調(diào)，舌質(zhì)淡暗、苔白膩，脈沉細(xì)。西醫(yī)診斷：阿爾茨海默病；中醫(yī)診斷：癡呆（痰濁蒙竅、髓海不足證）。治以祛痰化濁、填精補(bǔ)髓。處方：

石菖蒲10 g，遠(yuǎn)志10 g，巴戟天10 g，人參10 g，鹿角膠6 g（烊化），核桃仁30 g，肉蓯蓉30 g，熟地黃20 g，山藥30 g，茯苓30 g，陳皮10 g。14劑。每日1劑，水煎，早晚分服。囑家屬日常多與患者交流，并適當(dāng)進(jìn)行簡(jiǎn)單的思維訓(xùn)練。

2021年4月6日二診：患者神情較前自然，記憶力減退程度減輕，能與家人簡(jiǎn)單對(duì)話，但仍覺(jué)乏力，舌質(zhì)淡暗、舌下絡(luò)脈迂曲、苔白微膩，脈細(xì)澀。予初診方加川芎10 g、丹參30 g、川牛膝10 g，14劑。

2021年4月20日三診：患者記憶力、言語(yǔ)表達(dá)均較前改善，對(duì)答基本切題，乏力較前緩解。繼予二診方28劑，鞏固治療。

6個(gè)月后電話隨訪，患者精神可，言語(yǔ)清晰，記憶力、思維力、認(rèn)知能力均有所改善，生活自理，無(wú)其余不適。

按：本案患者為老年男性，腎虛精虧致髓減腦消，心氣虛而神失所養(yǎng)、腦絡(luò)失和，故見(jiàn)記憶力減退、思維遲緩、反應(yīng)遲鈍等癥狀；久病耗氣、臟腑虛衰、氣血虧損不能濡養(yǎng)四肢，故見(jiàn)倦怠乏力、腰膝酸軟；舌質(zhì)淡暗、苔白膩、脈沉細(xì)均為痰濁阻竅、髓海不足之象?；凇澳X-心-腎”軸的用藥思路，以“石菖蒲-遠(yuǎn)志-巴戟天”上開腦竅、中寧心神、下助腎元，以“鹿角膠-人參-核桃仁”溫腎元、益氣血、生精髓，加熟地黃、肉蓯蓉、山藥等增強(qiáng)益氣生血、補(bǔ)腎填精之效，并聯(lián)用茯苓、陳皮燥利濕邪以降化痰濁。二診時(shí)，患者腎虛髓空之象減退，痰濁漸消，瘀象仍顯，加“川芎-丹參-川牛膝”增活血化瘀之功，通利腦心腎之瘀。針對(duì)疾病不同階段的病因病機(jī)，結(jié)合每個(gè)階段不同的病理因素，靈活應(yīng)用“腦-心-腎”軸的用藥觀進(jìn)行整體施治，辨證用藥，療效明確。

5 結(jié)語(yǔ)

AD以隱匿起病和認(rèn)知功能進(jìn)行性惡化為特點(diǎn)，故早期識(shí)別、診斷和治療對(duì)于延緩癡呆進(jìn)展尤為重要，中醫(yī)整體觀念和辨證論治的思想展現(xiàn)出明顯優(yōu)勢(shì)?；凇澳X-心-腎”軸理論探討AD腦心腎同病的病機(jī)特點(diǎn)，以血脈同調(diào)、精神同治等理論為依據(jù)，選用角藥組合腦心腎共治，針對(duì)本病痰、瘀、虛的不同及病理因素的輕重，分別擬定不同的治法和角藥組合對(duì)腦、心、腎進(jìn)行整體調(diào)節(jié)，以復(fù)神機(jī)，同時(shí)根據(jù)患者癥狀辨證加減用藥，為臨床診治AD提供了新思路。今后應(yīng)積極開展臨床和基礎(chǔ)研究來(lái)明確“腦-心-腎”軸理論指導(dǎo)下用藥治療AD的療效和機(jī)制，以期更好地服務(wù)臨床。