微創(chuàng)青光眼手術在兒童青光眼治療中的應用現(xiàn)狀和展望

周曉潔，吳仁毅，3

0 引言

兒童青光眼是一組異質性疾病，其臨床特征是高眼壓(intraocular pressure，IOP)對眼部結構造成損害，且發(fā)病年齡小于18歲。兒童青光眼的診斷標準強調(diào)眼壓升高對眼球結構的影響，如視盤凹陷、角膜Haab紋、眼球增大和進行性發(fā)展的近視[1]。目前的國際兒童青光眼分類系統(tǒng)(源自兒童青光眼研究網(wǎng)絡和2013年世界青光眼協(xié)會共識)將兒童青光眼分為原發(fā)性青光眼和繼發(fā)性青光眼。原發(fā)性青光眼包括原發(fā)性先天性青光眼(primary congenital glaucoma, PCG)和青少年開角型青光眼(juvenile open angle glaucoma, JOAG)，繼發(fā)性青光眼則進一步分類為合并非獲得性眼部異常、合并非獲得性全身性疾病或綜合征、青光眼合并獲得性疾病，以及白內(nèi)障術后繼發(fā)性青光眼(glaucoma following cataract surgery, GFCS)[1]。全球范圍內(nèi)各個國家和地區(qū)及各種類型的兒童青光眼發(fā)病率不盡相同。在美國，每10萬年齡小于20歲的常住人口中有兒童青光眼患兒2.29人，其中繼發(fā)性青光眼(1.46/10萬)多于PCG(0.38/10萬)和原發(fā)性青光眼合并先天異常者(0.45/10萬)[2]。在英國，每10萬出生嬰兒中有PCG患兒5.41人。繼發(fā)性兒童青光眼發(fā)病原因中，晶狀體因素占31%，母斑病占23%，葡萄膜炎占19%，眼前節(jié)發(fā)育異常占10%[3]。在致盲性兒童眼病中，兒童青光眼平均占比約為5%，在英國占比為1.2%，在印度南部可高達7%[4-5]。雖然兒童青光眼較為少見，但因為兒童疾病的特殊性，兒童期青光眼的治療面臨許多挑戰(zhàn)，包括疾病異質性、診斷和隨訪困難[1，6]，以及患兒一生中可能需要多次手術的漫長病程，所以很多患兒難以發(fā)育和維持良好的視力和視功能。

兒童青光眼的治療中，藥物治療僅起輔助作用，主要用于PCG圍手術期暫時性控制眼壓，或用于因全身性疾病不允許手術的患兒，以及作為繼發(fā)性兒童青光眼的一線治療[7]。兒童青光眼的治療措施主要依靠手術，經(jīng)典的手術方式包括房角切開術、小梁切開術、小梁切除術、青光眼引流裝置(glaucoma drainage device, GDD)植入術、睫狀體破壞術和深層鞏膜切除術[8-9]等。隨著微創(chuàng)青光眼手術(minimally invasive glaucoma surgery, MIGS)在成人青光眼治療中的逐漸開展和應用，研究表明MIGS手術在部分兒童青光眼的治療中發(fā)揮了較好的作用[9]。MIGS手術種類繁多，因其微創(chuàng)的手術特點，大部分手術不傷及結膜或不依賴結膜濾過泡，與傳統(tǒng)的抗青光眼手術尤其是濾過性手術相比具有良好的安全性，術后迅速恢復，且能夠實現(xiàn)穩(wěn)定可靠的眼壓下降，但眼壓下降幅度可能比傳統(tǒng)的濾過手術稍低。MIGS手術為臨床醫(yī)生提供了更廣泛的治療選擇，實現(xiàn)以患者為中心的醫(yī)療決策[10]。本文就近年來國內(nèi)外開展的MIGS手術治療兒童青光眼作一綜述，主要包括房角鏡輔助的內(nèi)路小梁切開術(gonioscopy-assisted transluminal trabeculotomy，GATT)、Trab360/OMNI手術系統(tǒng)、Kahook雙刃刀(KDB刀)、小梁消融術(trabectome)及Xen凝膠支架植入術等。

1全周內(nèi)路小梁切開術(GATT和Trab360/OMNI手術系統(tǒng))

目前較多研究顯示GATT在PCG和JOAG的治療中取得了令人鼓舞的結果。GATT是一種全周小梁切開的內(nèi)路手術技術，其利用一個發(fā)光的微導管或縫線，通過前房內(nèi)的小梁網(wǎng)切口插入Schlemm管，將小梁網(wǎng)和Schlemm管切開[11]。Shi等[12]回顧性連續(xù)病例系列研究報道，PCG患者89例115眼分別接受微導管輔助的GATT(GATT組，58眼)或外路微導管輔助的小梁切開手術(microcatheter-assisted trabeculotomy，MAT)(MAT組，57眼)，術后12mo，GATT組81%的患者和MAT組73%的患者達到了手術完全成功標準(未用藥的情況下眼壓≤21mmHg或比術前眼壓下降至少30%)，兩組患者眼壓下降幅度均約為54%。MAT組有更多的雙眼患病、女性和<180°小管切開患者，該組患者手術成功率相對較低可能是因為具有更嚴重的上述青光眼表現(xiàn)型。術后1wk內(nèi)，GATT組和MAT組各有2眼前房出血需進行前房沖洗治療。與MAT組相比，更多的GATT組患者術后短期內(nèi)有眼壓升高的情況，分析認為是由于GATT組黏彈性物質殘留和/或MAT組鞏膜切口輕度滲漏所致。上述研究是目前為止國內(nèi)外唯一一項病例較多的比較GATT和外路MAT手術的研究。Grover等[13]進行的回顧性病例系列研究將GATT作為PCG和JOAG患者10例14眼的初始手術治療，發(fā)現(xiàn)在減少了平均抗青光眼藥物使用的同時，平均隨訪20mo后納入患者平均眼壓從27.3mmHg降至14.8mmHg。除前房積血外，無其他術中或術后并發(fā)癥，且前房積血的5眼在術后1mo全部治愈。該研究包括兒童PCG患者2例3眼，隨訪期間(12～21mo)在青光眼藥物輔助治療下均獲得了良好的眼壓控制。此外，另有研究將GATT作為嬰兒(2例2眼)的首次手術及1例有多次雙眼房角切開手術史的2歲兒童的雙眼手術方案[14]，隨訪30～48mo，所有患兒在未用藥情況下均達到眼壓<20mmHg，疾病沒有進展的跡象。GATT還被報道用于治療1例8歲男性右眼類固醇激素誘發(fā)的青光眼患者，隨訪2a，在未用抗青光眼藥物的情況下眼壓得到良好控制[15]。此外，一項病例系列研究報道了JOAG患者48例59眼行GATT的治療效果，納入患者中包括部分病情嚴重且曾接受過手術的患者，結果顯示，納入患者術前應用平均3.7種藥物降至術后12mo應用平均0.7種藥物，平均眼壓從26.5mmHg下降至14.7mmHg；術后18mo應用平均0.4種藥物，平均眼壓為14.1mmHg。術后12、18mo時治療完全成功率分別為70.8%、58.6%。在術后眼壓、青光眼藥物使用數(shù)量和成功率方面，既往行青光眼手術和未行青光眼手術的患眼無顯著差異[16]。

Trab360設備是一種手持式設備，術中將尼龍絲插入Schlemm管并撕開180°的小梁網(wǎng)，然后相反方向重復操作，就可以完成360°的小梁切開術。聯(lián)合使用OMNI手術系統(tǒng)的手術更容易成功，此設備能讓手術醫(yī)生在小梁切開前先進行黏彈劑小管成形(viscocanaloplasty)。一項多中心回顧性病例系列研究評估了Trab360治療兒童青光眼患者41例46眼的情況，結果顯示該手術與標準的房角手術方法具有相似的成功率[17]。在平均16mo的隨訪中，64%的患眼、70%既往從未接受過治療的患眼和81%的PCG患眼獲得了手術成功，但對于非獲得性全身綜合征和非獲得性眼部異常相關的繼發(fā)性青光眼的成功率則很低。此外，該手術方式存在術中睫狀體脫離的風險，有2眼繼發(fā)性青光眼患者發(fā)生睫狀體脫離并伴有周邊虹膜前黏連，需要進行后續(xù)治療；前房積血的發(fā)生率也較高，但術后1mo無需手術治療均可自愈。另有研究報道1例4月齡患有Sturge-Weber綜合征的青光眼患者使用OMNI手術系統(tǒng)治療后，在隨后10mo的隨訪中其眼球增大控制良好，角膜水腫消退[18]。

上述研究報道了GATT和Trab360治療兒童青光眼的降眼壓效果和安全性，總體而言與非MIGS的外路全周小梁切開術相當[10-18]。GATT和Trab360手術在很多病例中具有優(yōu)勢，因為這兩種手術無需切開結膜，對于眼球明顯增大的患眼也無需切開鞏膜。此外，這些MIGS手術技術只需要進入小梁網(wǎng)的一個小切口進行后續(xù)操作，對透明角膜窗口的要求更低，因此它們可能比傳統(tǒng)的房角切開術適應證更廣，也更容易完成手術操作。然而，與外路手術相比，在低齡患者、手術解剖標志不清、前房角解剖結構改變、角膜混濁、鞏膜硬度較低、前房淺和/或易發(fā)生前房塌陷的患眼中進行手術的難度相對會更高[19]。

2 部分內(nèi)路小梁切開術(KDB刀和小梁消融術)

關于KDB刀在兒童青光眼中應用的研究很少，且多數(shù)研究存在病例數(shù)少、治療設定復雜多樣和隨訪時間短的缺陷。KDB刀前端為一個尖頭，向后延伸為一個斜面，斜面兩邊分別連接兩個切割刀刃，其通過內(nèi)路的方法切除一條小梁網(wǎng)而降低房水外流的阻力[20]。這與傳統(tǒng)的房角切開術不同，傳統(tǒng)的房角切開術是在小梁網(wǎng)上作一個切口，然后使用25號針頭、房角切開刀或顯微玻璃體視網(wǎng)膜刀進行小梁網(wǎng)和Schlemm管的切開[21]。關于KDB刀作為PCG的初始手術的相關研究較少，治療效果也有差異。研究顯示，KDB刀切除1眼PCG患眼4個鐘點的小梁網(wǎng)后，術后4mo眼壓下降令人滿意(從36mmHg降至14mmHg)。1例嬰兒雙眼接受了4個鐘點的KDB刀小梁網(wǎng)切除，但由于眼壓控制不佳，在術后第6mo進行了雙眼房角切開術[22]。研究報道1例接受雙眼KDB手術的13月齡男性PCG患兒，在單次4個鐘點小梁網(wǎng)切除后其左眼在7wk的隨訪中達到了滿意的眼壓下降結果(從43mmHg降至21mmHg)，但患兒右眼對KDB手術反應不佳，在6wk內(nèi)先后進行了3次KDB手術，最終還是進行了GDD植入術[23]。另有一些關于KDB刀用于其他類型的兒童青光眼的個例報道。1例患有GFCS的嬰兒雙眼接受了KDB治療，切除約100°范圍的小梁網(wǎng)，在術后7～10wk的短期隨訪中，眼壓得到了良好的控制(從52mmHg降至18mmHg)，而無明顯手術并發(fā)癥[24]。1例14歲JOAG患者初次手術中，術者用KDB刀切除了約200°的鼻側和顳側小梁網(wǎng)，在18mo的隨訪中眼壓從28mmHg降至15mmHg，且一直無需使用抗青光眼藥物[25]。

Trabectome是一種手持設備，在手柄的頭端有一個電消融裝置，在房角鏡下通過內(nèi)路選擇性消融小梁網(wǎng)和Schlemm管內(nèi)壁。一項前瞻性隊列研究評估了小梁消融術在兒童青光眼中應用的療效和安全性[26]，該研究納入年齡12～40歲的JOAG患者60例60眼，均接受60°～120°的小梁消融術治療，術后12mo時平均眼壓下降了10mmHg，而青光眼藥物用藥量減少并不顯著，15%的患者需要進一步接受青光眼手術(小梁切除術或GDD植入術)。該研究認為小梁消融術可被視為JOAG的一種替代治療方法，但不會顯著減少青光眼藥物的使用。上述研究存在隨訪期較短(12mo)和完成隨訪率(41眼退出)低的缺陷。另一項研究評估了JOAG患者8例11眼的小梁消融術療效，患者平均年齡26.8歲，術前平均眼壓30.5mmHg，術中消融90°～120°范圍的小梁網(wǎng)。術后12mo時平均眼壓18.1mmHg，平均青光眼藥物積分(1種藥物為1分)由5.2降為4.8。術后72mo僅有4眼納入統(tǒng)計分析，平均眼壓16.8mmHg。術后最常見的并發(fā)癥為前房積血(54.5%)和一過性高眼壓(27.3%)，但均在1mo內(nèi)得以控制。另有5眼(45.4%)因為眼壓控制不佳接受了其他抗青光眼手術[27]。

相對于傳統(tǒng)的小梁切除術，KDB刀和小梁消融術的優(yōu)勢在于這些MIGS手術可以更加精準地去除小梁網(wǎng)組織，而不會對鄰近組織造成損害[22]。但術后前房角鏡檢查發(fā)現(xiàn)KDB和小梁消融術也只能造成局部的小梁網(wǎng)裂口[25]。目前關于KDB刀和小梁消融術在兒童青光眼中的應用的研究非常有限，研究結果并未顯示其在降低眼壓方面比傳統(tǒng)的房角手術更好。越來越多的證據(jù)表明，對于兒童青光眼，全周房角切開治療可能比外路部分切開治療更有效[28-29]，因此KDB刀和小梁消融術等部分內(nèi)路小梁/房角切開手術在眼壓控制方面與完整房角切開相比可能并無優(yōu)勢。

3 Xen凝膠支架植入術

Xen凝膠支架是一種6mm的明膠管，可以通過內(nèi)路或外路的方式經(jīng)角鞏膜緣植入前房，將房水從前房分流至結膜濾過泡下，術中結膜下注射或不注射絲裂霉素C(MMC)。一項病例系列研究評估了難治性兒童青光眼患者3例3眼接受Xen凝膠支架植入術治療的短期安全性和有效性，其中1例21月齡GFCS患者在外路小梁切開術失敗14mo后右眼接受了內(nèi)路Xen凝膠支架植入聯(lián)合應用MMC和瞳孔膜去除手術，在此后2a的隨訪中，濾過泡維持彌漫性，眼壓控制良好；1例難治性PCG兒童接受了Xen凝膠支架植入術聯(lián)合應用MMC，術后5wk眼壓下降不理想，隨后緊鄰第一個支架通過外路植入第二個Xen凝膠支架，在6mo的隨訪中獲得了良好的眼壓控制，分析發(fā)現(xiàn)第一個Xen凝膠支架的遠端位于結膜Tenon囊內(nèi)，而不是位于預期的結膜下，這可能是其手術失敗的原因；1例患有嚴重繼發(fā)性閉角型青光眼的10歲女性患者接受了Xen凝膠支架植入術聯(lián)合超聲乳化術、人工晶狀體植入術和周邊虹膜切除術，在此后2a的隨訪中成功地將眼壓降低到了13～14mmHg[30]。上述病例的濾過泡均不需要做針刺分離。此外，Sousa等[31]報告了1例14歲患有類固醇激素繼發(fā)青光眼的女性患者，雙眼先后行內(nèi)路Xen凝膠支架植入術，在術后6mo的隨訪中，無需應用抗青光眼藥物的情況下雙眼眼壓均控制在14～16mmHg。Ruparelia等[32]報道了1例10歲無晶狀體眼青光眼患兒，在多次手術失敗后先后植入2個Xen凝膠支架，術后6mo眼壓為8mmHg。

上述研究顯示，Xen凝膠支架植入術可作為兒童青光眼治療的可行替代方案。相對于濾過手術，Xen凝膠支架植入手術簡單、組織損傷小，并可多次植入。在支架植入同時結膜下注射MMC有利于維持濾過泡的形態(tài)和功能，但在兒童身上使用抗代謝藥物也存在引發(fā)濾過泡相關并發(fā)癥的風險[33]。Xen凝膠支架遠端在結膜下空間的最終位置似乎對手術的成功至關重要。與成人相比，由于兒童的Tenon囊更厚，外路植入可能是確保結膜下正確放置支架的首選方法。然而，這種情況下仍然需要做一定程度的結膜切開和分離而帶來手術創(chuàng)傷，盡管范圍不像傳統(tǒng)的小梁切除術或GDD植入術那樣廣泛。此外，也有報道稱成人Xen凝膠支架植入術后數(shù)月至數(shù)年內(nèi)可能發(fā)生支架降解、腔內(nèi)阻塞和支架移位[34-35]等并發(fā)癥，在考慮使用該支架治療兒童青光眼時也需要考慮這些潛在的長期并發(fā)癥的可能。

PreserFlo MicroShunt是一種外路經(jīng)角鞏膜緣植入前房的支架，由與冠狀動脈支架相同的材料制成。與Xen凝膠支架一樣，PreserFlo MicroShunt也可以將房水引流到結膜濾過泡下，但這種材料不太容易降解[36]。研究表明，PreserFlo MicroShunt在原發(fā)性開角型青光眼的治療中其療效和安全性均與Xen凝膠支架相當[37]，也有望在將來作為MIGS手術治療方式應用于兒童青光眼。

4 其他MIGS手術

有學者認為內(nèi)窺鏡下睫狀體光凝術(ECP)也是一種MIGS手術[38]。這種內(nèi)路睫狀體破壞手術利用19G或20G的顯微內(nèi)窺鏡在直視下將激光能量作用于≤360°的睫狀體，減少房水的產(chǎn)生而降低眼壓。ECP可以在前房或房角結構顯示不清、GDD植入空間不足的復雜情況下發(fā)揮較好的治療作用。有研究認為無晶狀體眼或人工晶狀體眼植入GDD后，如果需要額外的眼壓下降時，可應用ECP進行治療[39]。Glaser等[40]進行的一項長達17a的單中心回顧性病例研究報道了107例兒童青光眼患者接受ECP手術治療的效果，其中60%的患者為GFCS，91%的患者為無晶狀體眼或人工晶狀體眼，84%的患者曾行其他手術治療，術后第1、3、5a的成功率分別為64% (95%CI54～76)、36%(95%CI26～50)、16%(95%CI7～37)，相關性分析顯示術前眼壓<32mmHg與手術成功率高顯著相關。ECP可能會導致一些嚴重的并發(fā)癥，如視網(wǎng)膜脫離、視力喪失和頑固性低眼壓(尤其后續(xù)又進行了濾過手術者)[41]。盡管這項技術具有微創(chuàng)的性質，但手術醫(yī)生對高危眼仍應小心謹慎。

目前尚無關于兒童青光眼應用iStent小梁網(wǎng)顯微旁路支架或Hydrus Microstent等進行治療的報道。一般不建議兒童使用這些方法進行治療，因為在患有輕中度青光眼的成年人中，采用這些措施治療后眼壓下降不甚理想[42]，且在兒童的一生中，可能會面對長期眼內(nèi)植入金屬裝置的潛在風險。CyPass Microstent是一種植入前房和睫狀體上間隙之間的聚酰亞胺引流器，由于該引流器會導致角膜內(nèi)皮細胞丟失增加，于2018年退出市場[43]。其他針對增加脈絡膜上流出的引流器也似乎有希望用于兒童青光眼的治療，但其長期療效和安全性尚待進一步確定[43]。

5 小結與展望

現(xiàn)有的關于兒童青光眼MIGS的數(shù)據(jù)僅來源于少數(shù)病例系列、隊列研究和病例報告。多數(shù)已發(fā)表的研究傾向于應用全周內(nèi)路小梁切開術(GATT和Trab360)，其治療兒童青光眼的安全性和有效性與非MIGS的全周外路小梁切開術相似。關于KDB刀、小梁消融術和Xen凝膠支架的數(shù)據(jù)更為有限，但在某些特定的病例中可能有作用，并具有相應的優(yōu)勢。未來的研究可能會支持在某些兒童青光眼病例中使用新的MIGS，如PreserFlo和/或類似CyPass的裝置。但每一種MIGS手術在考慮其優(yōu)勢之處(如不損傷結膜和降低術后并發(fā)癥風險等)的同時，還須特別權衡每種手術方法的長期效果和安全性。此外，還應比較MIGS與傳統(tǒng)手術技術的學習曲線時長、設備可用性和相對成本等。MIGS手術增加了治療這類極具挑戰(zhàn)性疾病的可用工具，然而還需要更多的前瞻性和比較性研究、更大的樣本量和更長的隨訪時間來驗證其安全性和有效性。