視網(wǎng)膜靜脈阻塞繼發(fā)黃斑水腫的OCT影像指標(biāo)研究進(jìn)展

孫 梅，郝曉鳳，謝立科，金 琪

0 引言

視網(wǎng)膜靜脈阻塞(retinal vein occlusion，RVO)分為視網(wǎng)膜中央靜脈阻塞(central retinal vein occlusion，CRVO)和視網(wǎng)膜分支靜脈阻塞(branch retinal vein occlusion，BRVO)，是僅次于糖尿病視網(wǎng)膜病變的第二大致盲性視網(wǎng)膜血管疾病，最新流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)得出，全球30歲以上人群RVO發(fā)病率為0.77%，總計(jì)2806萬(wàn)人，5a累計(jì)發(fā)病率為0.86%，10a累計(jì)發(fā)病率為1.63%[1]。既往研究表明[2]，高齡、高血壓及其它血管疾病均為RVO發(fā)病的高危因素。近年來(lái)隨著人口老齡化速度加快及心血管疾病發(fā)病率的增高，RVO的發(fā)病率也隨之增加，給患者及社會(huì)的負(fù)擔(dān)也將愈發(fā)加重[3-4]。光學(xué)相干斷層成像(optical coherence tomography，OCT)技術(shù)是一種新型生物學(xué)成像技術(shù)，可非侵入、無(wú)創(chuàng)傷、高靈敏度地進(jìn)行視網(wǎng)膜斷層成像[5]。目前，OCT已經(jīng)成為RVO早期診斷及觀察治療前后視網(wǎng)膜黃斑區(qū)形態(tài)的有效手段[6]。近年來(lái)，通過OCT所發(fā)現(xiàn)的一些特定的影像學(xué)特征成為評(píng)估RVO預(yù)后等方面的生物標(biāo)志物，因此本文就國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)OCT下RVO預(yù)后的相關(guān)預(yù)測(cè)指標(biāo)研究進(jìn)行綜述，以期為RVO尋找更精準(zhǔn)的治療方案提供指導(dǎo)。

1中央視網(wǎng)膜厚度

RVO導(dǎo)致視網(wǎng)膜循環(huán)障礙，視網(wǎng)膜缺血缺氧、血管內(nèi)皮損傷使血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)、白介素-6等多種細(xì)胞因子上調(diào)，造成血-視網(wǎng)膜屏障損傷，液體和小分子物質(zhì)可穿過血管壁滲漏到視網(wǎng)膜組織中，形成黃斑水腫(macular edema，ME)[7-8]，中央視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness，CRT)是OCT檢查下反映黃斑水腫程度的一個(gè)重要指標(biāo)。Moon等[9]對(duì)107例接受貝伐單抗治療的RVO-ME患者進(jìn)行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)初始治療3mo后，較厚的CRT代表ME轉(zhuǎn)變?yōu)殡y治性的可能更高，此外，3mo時(shí)的CRT與2a后的視力顯著相關(guān)，3mo時(shí)CRT越厚，2a后的視力越差。Lin等[10]對(duì)34例接受地塞米松玻璃體植入物治療的患者進(jìn)行回顧，得出年齡超過55歲且初始CRT超過400μm的患者M(jìn)E易反復(fù)發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)更高；Hoeh等[11]研究發(fā)現(xiàn)，65例接受貝伐單抗治療的RVO-ME患者中，CRVO患者基線CRT與最終視力有顯著相關(guān)性，BRVO患者基線CRT與最終視力的相關(guān)性弱于CRVO患者。

2 脈絡(luò)膜厚度

BRVO發(fā)生時(shí)，眼內(nèi)VEGF水平升高。既往研究表明，脈絡(luò)膜對(duì)VEGF高度敏感，眼內(nèi)VEGF升高可增加脈絡(luò)膜血管通透性，導(dǎo)致脈絡(luò)膜增厚[12]。Rayess等[13]發(fā)現(xiàn)，對(duì)抗VEGF治療有反應(yīng)的RVO眼的基線脈絡(luò)膜厚度高于其對(duì)側(cè)眼。相反，無(wú)反應(yīng)者的基線脈絡(luò)膜厚度與對(duì)側(cè)眼相似。另外，脈絡(luò)膜參與維持視網(wǎng)膜外層的灌注，是黃斑中心凹代謝交換的唯一來(lái)源，較厚的脈絡(luò)膜可能反映RVO發(fā)生時(shí)視網(wǎng)膜外層灌注保存較好。在使用抗VEGF治療減輕水腫后，有可能獲得更大的視覺收益。An等[14]觀察28例接受玻璃體腔內(nèi)注射治療(雷珠單抗、貝伐單抗或地塞米松植入物)的BRVO-ME患者的房水細(xì)胞因子及脈絡(luò)膜厚度，發(fā)現(xiàn)VEGF、白介素-8等因子與基線脈絡(luò)膜厚度正相關(guān)，基線時(shí)脈絡(luò)膜較對(duì)側(cè)眼厚的患者，接受球內(nèi)注射2～6mo時(shí)，黃斑視網(wǎng)膜厚度降低幅度更大。這表明，脈絡(luò)膜厚度可能是RVO黃斑水腫患者球內(nèi)注射治療反應(yīng)的預(yù)測(cè)指標(biāo)。

3 視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂

視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂(disorganization of retinal inner layers，DRIL)是在OCT下以μm為單位的水平范圍內(nèi)，神經(jīng)節(jié)細(xì)胞-內(nèi)叢狀層復(fù)合體、內(nèi)核層和外叢狀層任意兩層之間的分界線無(wú)法識(shí)別的狀態(tài)[15-16]。視網(wǎng)膜內(nèi)層主要由視網(wǎng)膜循環(huán)來(lái)滋養(yǎng)[17]，因此，在視網(wǎng)膜內(nèi)層的血管源性損傷可能會(huì)導(dǎo)致可觀察到的視網(wǎng)膜結(jié)構(gòu)變化。當(dāng)BRVO引起視網(wǎng)膜缺血缺氧時(shí)，VEGF、氧自由基和炎癥因子的釋放均增加，同時(shí)細(xì)胞壞死和萎縮。由于視網(wǎng)膜內(nèi)層為終末血管供血，一旦阻塞，缺血將更為嚴(yán)重，最終導(dǎo)致視網(wǎng)膜內(nèi)層各層次之間的界限無(wú)法區(qū)分，即在OCT上可表現(xiàn)為DRIL的存在。Sun等[18]推測(cè)DRIL的存在代表了視網(wǎng)膜內(nèi)層組織結(jié)構(gòu)或相應(yīng)細(xì)胞的損害，提示光感受器細(xì)胞與神經(jīng)節(jié)細(xì)胞之間的視覺信息傳遞路徑遭到破壞。Berry等[19]分析RVO患眼，發(fā)現(xiàn)DRIL與基線缺血性指數(shù)和基線黃斑中心凹無(wú)血管區(qū)面積(foveal avascular zone, FAZ)大小有很強(qiáng)的相關(guān)性。Balaratnasingam等[20]研究表明，F(xiàn)AZ與DRIL長(zhǎng)度呈正相關(guān)，F(xiàn)AZ越大，DRIL越長(zhǎng)。Mimouni等[21]在一組136只RVO眼的隊(duì)列研究中發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)的DRIL程度與基線視力相關(guān)，DRIL的改變可預(yù)測(cè)視力的改善[22]。Costa等[23]的研究表明，DRIL與RVO患者2、3a時(shí)ME的存在相關(guān)，DRIL可能是ME復(fù)發(fā)的重要危險(xiǎn)因素。

4 高反射點(diǎn)

高反射點(diǎn)(hyperreflective foci，HF)被定義為在OCT圖像中可見到的一些直徑約20～40μm的離散、邊界清楚的局限性點(diǎn)狀病灶，其反射率等于或大于視網(wǎng)膜色素上皮層[24]。HF的確切起源尚不清楚，研究表明HF可能是炎癥環(huán)境下被激活的小膠質(zhì)細(xì)胞、硬性滲出的前體、脂蛋白溢出、充滿脂質(zhì)的巨噬細(xì)胞或者退化的光感受器細(xì)胞[25-26]。HF在糖尿病黃斑水腫、RVO、視網(wǎng)膜色素變性等疾病中被發(fā)現(xiàn)，此類疾病中HF更傾向于炎癥來(lái)源。此外，在沒有糖尿病視網(wǎng)膜病變的糖尿病患者眼中也發(fā)現(xiàn)HF，這進(jìn)一步印證了其炎癥起源的概念[27]。目前大量研究表明HF來(lái)源于活化的小膠質(zhì)細(xì)胞。Vujosevic等[28]報(bào)道，HF最初出現(xiàn)在小膠質(zhì)細(xì)胞所在的視網(wǎng)膜內(nèi)層，隨著視網(wǎng)膜病變的進(jìn)展，在包括VEGF在內(nèi)的炎癥介質(zhì)的影響下，炎癥過程擴(kuò)散至整個(gè)視網(wǎng)膜，HF向外遷移至視網(wǎng)膜外層，這與小膠質(zhì)細(xì)胞的遷移路徑一致。視網(wǎng)膜包含3種膠質(zhì)細(xì)胞，星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞位于視網(wǎng)膜內(nèi)層，Müller細(xì)胞則圍繞在視網(wǎng)膜血管周圍、貫穿視網(wǎng)膜全層。RVO發(fā)生后，視網(wǎng)膜缺血缺氧，改變及損傷了微環(huán)境，繼而視網(wǎng)膜膠質(zhì)細(xì)胞被激活，大量的細(xì)胞因子產(chǎn)生，促進(jìn)了炎癥反應(yīng)[29]。除了小膠質(zhì)細(xì)胞，Müller細(xì)胞在應(yīng)激狀態(tài)下也合成和釋放VEGF等多種增加通透性的細(xì)胞因子。Chatziralli等[30]報(bào)道，HF的數(shù)量是與BRVO-ME患者最終最佳矯正視力(best corrected visual acuity，BCVA)相關(guān)的獨(dú)立因素，是最終視力結(jié)果不佳的潛在生物標(biāo)志物。Mo等[31]研究表明，BRVO患者基線時(shí)視網(wǎng)膜外層HF數(shù)量和BCVA相關(guān)，非缺血型CRVO和BRVO經(jīng)抗VEGF治療后，視網(wǎng)膜外層HF的數(shù)量明顯減少。

5 外界膜及橢圓體帶的完整性

外界膜(external limiting membrane，ELM)是存在于視細(xì)胞和Müller細(xì)胞中的由視細(xì)胞內(nèi)節(jié)起始端細(xì)胞膜和Müller細(xì)胞基底膜之間橋粒樣連接形成的膜樣結(jié)構(gòu)[32]。橢圓體帶(ellipsoid zone，EZ)是由視細(xì)胞內(nèi)節(jié)的頂端、視細(xì)胞外節(jié)基底交界面及視細(xì)胞內(nèi)節(jié)、外節(jié)的連接絨毛組成[33]。所以ELM和EZ是光感受器完整性的一個(gè)重要標(biāo)志[34]，對(duì)維持正常視力至關(guān)重要。光感受細(xì)胞容易受缺血缺氧及炎癥作用的影響而凋亡，所以在RVO-ME患者OCT下可見ELM或EZ的斷裂或消失。Liu等[35]回顧性分析了31例RVO-ME患者，證實(shí)ELM的完整性是預(yù)測(cè)BCVA的獨(dú)立因素，尤其是黃斑中心凹下方的ELM完整性對(duì)治療后BCVA起著重要作用。Fujihara-Mino等[36]發(fā)現(xiàn)，基線時(shí)ELM及EZ的完整性與6mo及最終BCVA密切相關(guān)。Sen等[37]對(duì)267例RVO-ME患者的OCT形態(tài)學(xué)特征進(jìn)行評(píng)估，所有患者均接受抗VEGF治療并隨訪至第100wk，發(fā)現(xiàn)中心凹下EZ的完整度是第100wk時(shí)BCVA評(píng)分大于70個(gè)字母的預(yù)測(cè)因子。

6 黃斑體積

RVO發(fā)生時(shí)，視網(wǎng)膜血管通透性增加，滲漏的液體積聚至黃斑部，導(dǎo)致黃斑體積(central macular volume，CMV)增加。Lloyd Clark等[38]對(duì)SHORE研究[39]中納入的171例接受球內(nèi)注射雷珠單抗治療的RVO-ME患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行事后分析，發(fā)現(xiàn)基線時(shí)CMV大于9.99mm3的患者在大概36d內(nèi)達(dá)到20/40或更好的視力，而基線時(shí)CMV小于或等于9.99mm3的患者則需要66d；Garay-Aramburu等[40]納入111例接受球內(nèi)注射地塞米松治療的患者，觀察其視功能與解剖結(jié)構(gòu)變化的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)基線CMV≥12mm3是與BCVA相關(guān)的解剖預(yù)測(cè)因子。以上兩項(xiàng)研究得出的CMV不同可能是患者人群特征差異，也可能與治療用藥不同有關(guān)，但總的說明，CMV是治療開始后早期視力改善的預(yù)測(cè)標(biāo)志。

7 中界膜征和急性黃斑旁中心中層視網(wǎng)膜病變

中界膜征(prominent middle limiting membrane，p-MLM)和急性黃斑旁中心中層視網(wǎng)膜病變(paracentral acute middle maculopathy，PAMM)是視網(wǎng)膜缺血的特征[41]。p-MLM定義為OCT下外叢狀層內(nèi)部的高反射線，被認(rèn)為是視網(wǎng)膜低灌注時(shí)，整個(gè)外叢狀層內(nèi)部突觸部分的組織缺血水腫所致[42]。Ko等[43]研究發(fā)現(xiàn)，出現(xiàn)p-MLM的患者接受抗VEGF治療的療程更長(zhǎng)，p-MLM對(duì)RVO患者的視覺預(yù)后有預(yù)測(cè)作用。PAMM表現(xiàn)為OCT下內(nèi)核層的強(qiáng)反射帶，隨著病程發(fā)展表現(xiàn)為內(nèi)核層永久性變薄和外叢狀層升高[44]。研究表明，PAMM是由視網(wǎng)膜毛細(xì)血管系統(tǒng)灌注受損，導(dǎo)致深部血管復(fù)合體的灌注不足或缺血所致[45]。Rahimy等[46]對(duì)484例RVO患者的臨床病史及OCT圖像進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)PAMM與持續(xù)的眼前黑影相關(guān)。

8 高反射垂直線

高反射垂直線是指存在于黃斑水腫患者OCT圖像中囊樣間隙下呈高度反射的垂直線[47]。Hasegawa等[48]把高反射垂直線又稱軌跡線，認(rèn)為其可能是含有大分子的視網(wǎng)膜內(nèi)液體流入視網(wǎng)膜外層的通道。他們回顧性分析了59只BRVO-ME患眼，觀察到21眼的中央凹存在軌跡線，且此21眼中有19眼初診時(shí)發(fā)現(xiàn)中央凹下ELM中斷。因此，高反射垂直線可能是BRVO-ME患眼光感受器損傷的標(biāo)志物。

9 小結(jié)

ME是RVO患者視力下降最常見的原因，反復(fù)的ME可造成視網(wǎng)膜光感受器不可逆的損傷，重則致盲。玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物作為RVO的一線治療，玻璃體內(nèi)注射激素類藥物作為特殊條件下的一線治療，在臨床中被廣泛使用[6]。然而因ME常反復(fù)發(fā)作，兩種藥物均需多次注射，昂貴的價(jià)格給患者帶來(lái)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，且激素類藥物易并發(fā)白內(nèi)障及高眼壓[49]。所以，這就需要臨床醫(yī)生選擇更精準(zhǔn)的治療方式，為患者更好地改善預(yù)后及減輕負(fù)擔(dān)。中央視網(wǎng)膜增厚、脈絡(luò)膜增厚、黃斑體積增大、視網(wǎng)膜內(nèi)層結(jié)構(gòu)紊亂、高反射點(diǎn)、外界膜及橢圓體帶中斷或消失、中界膜征和急性黃斑旁中心中層視網(wǎng)膜病變、高反射垂直線是RVO-ME患者OCT下與視力相關(guān)的參數(shù)，均是視網(wǎng)膜缺血缺氧的產(chǎn)物，與患者病程長(zhǎng)短及最終視力密切相關(guān)。在治療過程中，可對(duì)此類指標(biāo)多加關(guān)注，如出現(xiàn)脈絡(luò)膜增厚，可準(zhǔn)確選擇抗VEGF藥物治療；出現(xiàn)中央視網(wǎng)膜增厚、黃斑體積增大、高反射點(diǎn)等時(shí)，可首先采取玻璃體腔注射抗VEGF藥物，如不應(yīng)答則及時(shí)轉(zhuǎn)換為激素類藥物；也可采取早期干預(yù)措施，如在玻璃體內(nèi)注射藥物的基礎(chǔ)上加用活血化瘀、改善循環(huán)的藥物，可能會(huì)縮短病程、防止視力進(jìn)一步的受損。所以，以上各項(xiàng)指標(biāo)的出現(xiàn)提示醫(yī)生要加強(qiáng)對(duì)這類患者的隨訪并采取及時(shí)的治療，對(duì)各項(xiàng)OCT指標(biāo)的了解也可讓醫(yī)生對(duì)于患者的臨床問詢提供更精準(zhǔn)的解答。