Birt-Hogg-Dubé綜合征一例

張 琪 肖 敏 劉保國

1廣西醫(yī)科大學(xué)，廣西南寧，530021；2柳州市人民醫(yī)院皮膚科，廣西柳州，545000；3河北工程大學(xué)附屬醫(yī)院皮膚科，河北邯鄲，056000

臨床資料患者，男，32歲，貨車司機(jī)，已婚未育。因面頸部、軀干上部多發(fā)及四肢遠(yuǎn)端散發(fā)丘疹4年來我院就診?；颊咧髟V面部出現(xiàn)淡黃色丘疹，皮損漸增多并波及軀干上部及四肢遠(yuǎn)端，偶伴瘙癢。既往體健，家族中無類似患者，否認(rèn)其他家族遺傳史。無吸煙等不良嗜好，除皮疹外無其他不適。

體格檢查：一般狀況良好，各系統(tǒng)檢查未見明顯異常。皮膚科查體：面部、耳廓、軀干上部可見上百個(gè)針尖至綠豆大淡黃色丘疹，呈半球形圓頂狀，表面光滑、發(fā)亮，質(zhì)實(shí)，邊界清楚，部分融合，成群分布；四肢遠(yuǎn)端可見相同皮損；此外頸部、腋下、背部可見散發(fā)的膚色息肉樣凸起，有蒂，質(zhì)軟，壓之無凹陷，無自覺癥狀(圖1)。實(shí)驗(yàn)室檢查：血尿常規(guī)未見異常。肺部CT：右肺中上葉肺大泡(圖2)。腎臟CT：未見明顯異常。組織病理示：腫物在表皮下方，腫物處表皮萎縮，周圍無包膜，兩側(cè)為正常的表皮，呈領(lǐng)巾樣，腫物內(nèi)可見大量梭形成纖維細(xì)胞形成的膠原纖維，酸性黏多糖堆積，符合毛盤瘤病理特征(圖3)；表皮輕度角化過度，上皮腳部分向下延伸增長，皮損兩側(cè)毛囊口角栓及角化過度并顆粒層增厚，皮損處膠原纖維排列紊亂，間質(zhì)中部分黏多糖沉積，符合毛囊周圍纖維瘤病理組織學(xué)特征(圖4)；表皮包繞富含纖維細(xì)胞、膠原纖維的疏松結(jié)締組織的外生性損害，診斷為軟纖維瘤(圖5)。診斷：伯特-霍格-杜布綜合征(Birt-Hogg-Dubé syndrome,BHD)。

圖1 1a：面部多發(fā)淡黃色小丘疹；1b：耳廓多發(fā)小丘疹，圓頂狀，表面光滑，質(zhì)實(shí) 圖2 右肺中上葉肺大泡 圖3 頸部皮損，損害位于表皮下方，上方表皮輕度萎縮，皮損兩側(cè)常見毛囊，兩側(cè)表皮呈領(lǐng)巾樣，皮損局限無包膜，由疏松排列成細(xì)網(wǎng)狀的膠原纖維束及梭形成纖維細(xì)胞組成，其中酸性黏多糖增加，個(gè)別處因灶狀黏液變性出現(xiàn)空腔(HE, ×40) 圖4 背部皮損，表皮輕度角化過度，上皮腳部分向下延伸增長，皮損兩側(cè)毛囊口角栓及角化過度并顆粒層增加，皮損處膠原纖維排列紊亂，間質(zhì)中部分黏多糖沉積(HE, ×40) 圖5 外生性損害，真皮內(nèi)結(jié)締組織增生。腫物由疏松結(jié)締組織、纖維細(xì)胞、膠原纖維等組成(HE, ×40)

討論BHD為罕見的常染色體顯性遺傳病，表現(xiàn)為皮膚損害及非皮膚損害。Burnier等[1]于1925年首次描述為頭頸部多發(fā)膚色小丘疹，根據(jù)組織病理學(xué)命名為毛囊周圍纖維瘤；1977年Birt等[2]首次報(bào)道一家系成員中面頸、胸部出現(xiàn)纖維毛囊瘤、毛盤瘤和軟纖維瘤，并指出與遺傳相關(guān)；2002年Nickerson等[3]認(rèn)為此病與17p11.2染色體上卵泡素(folliculin, FLCN)基因及其編碼的毛囊蛋白突變相關(guān)。FLCN高表達(dá)于皮膚、肺、腎等組織。目前，發(fā)現(xiàn)FLCN基因突變約150種[4]，但7%～9%患者無FLCN基因突變[5]。

BHD臨床皮膚損害常見，表現(xiàn)為纖維毛囊瘤、毛囊周圍纖維瘤、毛盤瘤和軟垂瘤多種皮膚損害，多在20歲后發(fā)病[6]，前三者臨床上無明顯差別，為面頸部、背部多發(fā)黃白色圓頂形小丘疹[7]，多認(rèn)為是同一疾病不同階段的表現(xiàn)[8-10]。非皮膚損害主要包括發(fā)生肺囊腫、自發(fā)性氣胸、腎腫瘤等，其中，肺囊腫最常見。發(fā)病年齡30～40歲。CT表現(xiàn)為雙側(cè)、多發(fā)肺囊腫，主要分布于肺基底段及胸膜下區(qū)域，受累面積不超過總面積的30%[11]；自發(fā)性氣胸通常無癥狀，病變多雙側(cè)。而腎臟腫瘤好發(fā)于50歲，腎嗜酸/嫌色細(xì)胞混合型腫瘤最常見[9]，腎臟CT示雙側(cè)多灶性大小不一的腫瘤[12]。病理學(xué)特征：毛盤瘤表現(xiàn)為損害在表皮下方，上方表皮萎縮，皮損兩側(cè)常見毛囊，兩側(cè)表皮呈領(lǐng)巾樣，皮損局限，無包膜，由疏松排列成細(xì)網(wǎng)狀的膠原纖維束及梭形成纖維細(xì)胞組成，其中酸性黏多糖增加。纖維毛囊瘤：瘤中央為一扭曲的毛囊，含角質(zhì)性的碎屑或毛干；自毛囊漏斗部伸出并交織成網(wǎng)的細(xì)索或條狀基底樣上皮，伸入周圍間質(zhì)內(nèi)，間質(zhì)內(nèi)成纖維細(xì)胞較多，并富含酸性黏多糖，呈嗜堿性黏液樣，有些兼有毛盤瘤的組織學(xué)特點(diǎn)。毛囊周圍纖維瘤表現(xiàn)為形態(tài)大致正常的毛囊周圍有纖維組織呈同心圓狀排列[8]。軟纖維瘤為外生性損害，由表皮包繞的含纖維細(xì)胞、膠原纖維及成熟脂肪細(xì)胞的疏松結(jié)締組織形成。

國內(nèi)尚無明確診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前主要參照Menko等提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[9,13]：滿足一項(xiàng)主要標(biāo)準(zhǔn)或兩項(xiàng)次要標(biāo)準(zhǔn)。主要標(biāo)準(zhǔn)：(1)至少有5個(gè)纖維毛囊瘤，至少1個(gè)經(jīng)組織病理學(xué)證實(shí)；(2)FLCN基因缺陷。次要標(biāo)準(zhǔn)：(1)無明確原因的多發(fā)、基底和雙側(cè)肺囊腫，伴或不伴氣胸；(2)早發(fā)腎癌(<50歲)；(3)Birt-Hogg-Dubé綜合征的一級親屬。本例患者根據(jù)臨床表現(xiàn)、組織病理學(xué)、胸部CT明確診斷。需與丘疹型皮膚結(jié)節(jié)病[14]鑒別，皮損特征相似，表現(xiàn)為局限或泛發(fā)針頭至豌豆大丘疹，尤以面、頸、肩常見，玻片壓迫可見中心結(jié)節(jié)。胸部CT表現(xiàn)為肺門及縱膈淋巴結(jié)腫大伴高密度結(jié)節(jié)，晚期肺纖維化。組織病理為真皮內(nèi)纖維組織包繞而成的上皮細(xì)胞組成的結(jié)節(jié)，伴或不伴淋巴浸潤。

臨床上BHD罕見，尚無特效治療方法，可選擇CO2激光治療。但該綜合征自發(fā)性氣胸及腎臟腫瘤的發(fā)生明顯高于其他人群。因此禁止吸煙及臨床隨診非常必要。