硬皮病樣慢性移植物抗宿主病一例

賴俊東 龍小換 張 琪 江慧姍 王衛(wèi)亮

陽江市人民醫(yī)院皮膚科，廣東陽江，529500

慢性移植物抗宿主病( chronic graft-versus-host diseasec，cGVHD) 是異基因造血干細胞移植( allo- hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT) 或其他器官移植后一種累及多器官、多系統(tǒng)的免疫性疾病的常見并發(fā)癥。cGVHD的臨床表現(xiàn)與免疫異常性疾病或自身免疫性疾病相似，如硬皮病、扁平苔蘚和干燥綜合征等。我科近來收治1例皮膚慢性移植物抗宿主病，現(xiàn)報道如下。

臨床資料患者，男，42歲。因全身紅斑、硬化伴脫發(fā)9年至我院就診。患者于2012年在第三軍醫(yī)大學附屬西南醫(yī)院確診為慢性粒細胞白血病，BCR/ABL融合基因陽性，并于2012年在廣東省人民醫(yī)院行同種異基因造血干細胞移植術(shù)(供體為胞弟，其余不詳)，術(shù)后服用甲潑尼龍、環(huán)孢素抗排異反應，好轉(zhuǎn)后出院。出院后出現(xiàn)(具體時間不詳)全身皮膚瘙癢，軀干出現(xiàn)彌漫性水腫性紅斑，復診繼續(xù)口服甲潑尼龍及環(huán)孢素后癥狀有緩解；但瘙癢癥狀緩解后患者不規(guī)則隨診及停藥，5年前皮疹漸增多，漸累及鼻部、四肢，紅斑處皮膚逐漸萎縮硬化并出現(xiàn)色素沉著、網(wǎng)狀紅斑、色素脫失，頭皮出現(xiàn)脫發(fā)及色素脫失斑、白發(fā)，伴口腔疼痛，口腔黏膜糜爛、出血(患者自訴治療后好轉(zhuǎn))，曾于多家醫(yī)院皮膚科就診，不規(guī)則服用糖皮質(zhì)激素?；颊叻裾J食物、藥物過敏史。家族中無白癜風、結(jié)締組織病史。

皮膚科檢查：口腔未見典型Wickham紋，牙周黏膜少許糜爛，未見出血；鼻部、口周可見萎縮樣瘢痕及色素脫失斑，邊緣遺留色素沉著，未見潰瘍等改變；胸部、四肢可見彌漫性大小不規(guī)則的點片狀褐色色素沉著、鱗屑及色素脫失斑，伴有毛細血管擴張及萎縮；四肢硬化斑塊明顯，表面覆有厚痂、鱗屑，可見萎縮性瘢痕(圖1a～1c)。頭頂部見大片狀脫發(fā)區(qū)，表面見邊界清楚的色素脫失斑及白發(fā)，中央可見色素島(圖1d)。

圖1 1a：鼻部、口周可見萎縮樣瘢痕及色素脫失斑，邊緣遺留有色素沉著；1b、1c：胸部、四肢見彌漫性大小不規(guī)則點片狀褐色色素沉著、鱗屑及色素脫失斑，伴有毛細血管擴張及萎縮，四肢硬化斑塊明顯，表面覆有厚痂、鱗屑，可見萎縮性瘢痕；1d：頭皮見脫發(fā)區(qū)，可見邊界清楚的色素脫失斑及白發(fā)，中央可見色素島

實驗室檢查：(2021.10.22)血常規(guī)WBC 8.17×109/L,Ne% 58.6%,RBC 4.30×1012/L，HGB 131 g/L,PLT 368×109/L；血生化、凝血等無異常；CT提示雙肺散在感染、肺氣腫；腹部超聲提示右腎結(jié)石、前列腺鈣化；心電圖、心臟彩超無明顯異常。(2012.11.07)第三軍醫(yī)大學附屬西南醫(yī)院熒光原位雜交檢查：BCR/ABL融合基因陽性約70%、ASS基因陽性表達，約占98%。流式細胞檢測報告：在CD45/SSC點分析，原始細胞分布區(qū)域群體細胞約占有核細胞的3.42%，中性粒細胞區(qū)域群體細胞比例明顯增高，主要表達髓系標志物CD13、CD15、CD11b、CD10、CD33表達下降，考慮：慢性粒細胞白血病-慢性期。右小腿皮損組織病理(2021年10月26日)示：(皮膚及皮下脂肪組織)表皮增生伴角化過度，灶性基底細胞空泡變性伴色素失禁；真皮乳頭疏松，真皮淺-中層膠原增厚粗大、致密及玻璃樣變，且大致與皮膚表面平行。特殊染色：維多利亞藍示局部真皮淺層彈力纖維輕度變性，Masson示膠原纖維增多。腹部皮損組織病理(2021年10月26日)：(皮膚及少許皮下脂肪組織)表皮角化過度，基底細胞空泡變性伴色素失禁；真皮附屬器減少，真皮淺層膠原增厚粗大、致密及玻璃樣變，且大致與皮膚表面平行(圖2)。特殊染色：與右小腿皮損特殊染色一致。

圖2 表皮角化過度，基底細胞空泡變性伴色素失禁；真皮附屬器減少，真皮淺層膠原增厚粗大、致密及玻璃樣變(HE, ×10)

臨床診斷：硬皮病樣cGVHD。

治療：給予甲潑尼龍片(12 mg日1次)和環(huán)孢素軟膠囊(25 mg日2次)口服，積雪苷片口服，外用糠酸莫米松乳膏治療3個月，目前仍在隨訪中。

討論GVHD是由于供體的具有免疫活性的T淋巴細胞識別免疫缺陷受體的組織抗原為異物，且受體又不能將其排斥時，發(fā)生供體免疫活性淋巴細胞抗受體的反應，臨床表現(xiàn)為主要累及皮膚、胃腸和肝的反應。GVHD臨床上可分為急性GVHD及慢性GVHD。前者發(fā)生在移植術(shù)后3個月以內(nèi)，后者發(fā)生在移植術(shù)后3個月后[1]。cGVHD臨床表現(xiàn)多樣，皮膚是最常見的受累器官，發(fā)生率為90%以上[2]。本例患者移植后出現(xiàn)皮膚紅斑、硬化、萎縮、瘢痕改變，其間數(shù)年無瘙癢、感覺異常表現(xiàn)，5年前出現(xiàn)皮損較前進展及瘙癢加重，但目前暫未見其他系統(tǒng)受累。

本例患者皮損表現(xiàn)為對稱分布色素沉著斑、色素脫失斑、萎縮、硬化性斑塊，伴有毛細血管擴張，皮疹以軀干、四肢、面部為主；另外患者頭皮脫發(fā)區(qū)見色素脫失斑，中央見色素島，部分白發(fā)，類似白癜風。可能與造血干細胞移植術(shù)后并發(fā)cGVHD的患者體內(nèi)細胞免疫、體液免疫功能及細胞因子分泌紊亂，導致體內(nèi)淋巴細胞激活及抗黑素細胞(melanocyte,MC)抗原的自身抗體產(chǎn)生，通過抗原-抗體結(jié)合途徑直接破壞MC，或通過異常分泌的細胞因子促進MC的破壞、凋亡，進而引起白癜風樣皮損的發(fā)病和進展[3]，但本病患者拒絕進一步活檢及免疫組化。

目前cGVHD皮膚損害的治療方法包括系統(tǒng)性治療(環(huán)孢素與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用)、局部治療、間充質(zhì)干細胞輸注、體外光化學療法、調(diào)節(jié)性 T 細胞治療等。糖皮質(zhì)激素聯(lián)合或不聯(lián)合鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑是cGVHD一線治療標準方案：如潑尼松±環(huán)孢素/他克莫司。如患者臨床出現(xiàn)以下情況需要考慮啟動二線治療：①既往累及的器官損傷加重；②出現(xiàn)新的器官受累；③正規(guī)用藥1個月癥狀體征沒有改善(如果單用糖皮質(zhì)激素治療，初始治療2周有進展，6～8周無改善，考慮糖皮質(zhì)激素耐藥)；④2個月時，潑尼松不能減量到1.0 mg/kg·d以下[4]。硬皮病樣皮損一般出現(xiàn)在cGVHD的晚期，此期皮損不可逆，病變范圍廣泛時嚴重影響患者的生活質(zhì)量。此期皮膚護理的重點是維持皮膚的完整性和基本功能，預防皮膚損傷及感染，使用系統(tǒng)性的抗cGVHD治療控制皮損的進一步發(fā)展[5]。也有報道1例 cGVHD 患者通過NB-UVB治療，苔蘚樣皮損獲得完全緩解，NB-UVB 與皮膚癌的發(fā)生無顯著相關(guān)性，長期安全性好[6]。但本文報道的患者為硬皮病樣皮損，此皮損不可逆轉(zhuǎn)，考慮NB-UVB 光療對于此患者效果不明顯，因此予甲潑尼龍片(12 mg日1次)和環(huán)孢素軟膠囊(25 mg日2次)口服，經(jīng)治療后患者皮膚瘙癢減輕，但皮損仍無明顯變化。

cGVHD嚴重影響allo-HSCT后患者的長期生存質(zhì)量，而皮膚損害也嚴重影響患者的社交生活，早期對allo-HSCT后出現(xiàn)的苔蘚樣皮損進行治療能夠很大程度避免發(fā)展為不可逆性的硬皮病樣皮損。