他克莫司聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療中重度狼瘡腎炎的療效分析

丁菱 何善智 王明霞 鄒嬋娟 王敏

狼瘡腎炎是一種臨床上比較常見的腎炎類型,是由于免疫復(fù)合物在腎小球發(fā)生沉積引起的炎癥反應(yīng),會對腎臟造成不同程度的損害,危害較大,導(dǎo)致患者腎功能下降［1］。狼瘡腎炎屬于自身免疫性疾病,基本病因是免疫系統(tǒng)功能紊亂,對炎癥細(xì)胞形成激活,發(fā)生浸潤和炎癥因子釋放,引起腎臟損傷［2］。妊娠、精神負(fù)擔(dān)重、感染等是狼瘡腎炎的誘發(fā)因素,臨床常見癥狀包括蛋白尿、血尿,伴隨高血壓、水腫,嚴(yán)重者可發(fā)生急性腎衰竭,危及生命安全［3］。目前,用于治療狼瘡腎炎的方法主要是藥物聯(lián)合方案,因?yàn)槔钳從I炎目前無法治愈,所以理論上不存在絕對的最好、最有效藥物,治療的根本目的是緩解患者表現(xiàn)出來的臨床癥狀,改善腎功能,同時預(yù)防疾病癥狀反復(fù)發(fā)作［4］。同時,在治療過程中患者要嚴(yán)格控制飲食,并積極治療原發(fā)疾病,如糖尿病、高血壓等,控制好血糖、血壓、血脂,對于疾病治療效果的提升有幫助［5］。嚴(yán)海紅等［6］研究中采用他克莫司聯(lián)合厄貝沙坦用藥方案進(jìn)行女性狼瘡性腎炎的治療,結(jié)果顯示患者血清高遷移率蛋白和晚期糖基化產(chǎn)物受體水平用藥前后差異很大,用藥對于患者癥狀及相關(guān)指標(biāo)改善均起到重要作用,證明他克莫司在狼瘡腎炎治療中具有很好的效果。另有研究指出［7］,聯(lián)合使用他克莫司與霉酚酸酯治療狼瘡腎炎的療效理想,進(jìn)一步證明他克莫司是目前治療狼瘡腎炎的常用藥物?；诖?本研究對狼瘡腎炎患者進(jìn)行他克莫司聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療,與單用環(huán)磷酰胺進(jìn)行療效比較,進(jìn)一步探究狼瘡腎炎的臨床用藥方案,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2019 年3 月～2021 年3 月期間在本院進(jìn)行治療的40 例中重度狼瘡腎炎患者作為研究對象,應(yīng)用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組及實(shí)驗(yàn)組,每組20 例。對照組男5 例,女15 例；年齡22～63 歲,平均年齡(43.45±7.15)歲；病程1～6 年,平均病程(3.15±1.02)年。實(shí)驗(yàn)組男3 例,女17 例；年齡23～63 歲,平均年齡(44.05±7.09)歲；病程1～6 年,平均病程(3.20±1.01)年。兩組患者性別、年齡、病程等一般資料比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較(n,)

表1 兩組一般資料比較(n,)

注：兩組比較,P＞0.05

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①患者及家屬對研究知情,并自愿接受相關(guān)藥物治療；②患者符合2019 年歐洲抗風(fēng)濕聯(lián)盟(EULAR)和美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)聯(lián)合發(fā)布的系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)的診斷標(biāo)準(zhǔn),且24 h UP≥3.0 g/24 h；③初次發(fā)??；④經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①他克莫司或環(huán)磷酰胺藥物過敏；②精神疾??；③患有其他類型腎炎,且病程＞1 年；④合并惡性腫瘤。

1.3方法

1.3.1對照組 患者采用注射用環(huán)磷酰胺治療,用法用量為：采用環(huán)磷酰胺沖擊療法,1.0 g/m2體表面積靜脈滴注,每4 周1 次,持續(xù)治療6 個月。觀察患者癥狀及體征改善情況,患者同時應(yīng)用足量激素、羥氯喹治療,并予以氯沙坦鉀、骨化三醇、補(bǔ)鈣等,改善飲食與生活方式,采用低鹽、低脂、低糖飲食,堅(jiān)持運(yùn)動,勞逸結(jié)合。同時要定期復(fù)查,根據(jù)病情調(diào)整用藥方案。

1.3.2實(shí)驗(yàn)組 采用環(huán)磷酰胺聯(lián)合他克莫司治療,其中環(huán)磷酰胺用法用量與對照組一致,同時應(yīng)用足量激素、羥氯喹治療,并予以氯沙坦鉀、骨化三醇、補(bǔ)鈣等,改變與控制飲食、生活方式。他克莫司膠囊(商品名：福美欣,浙江海正藥業(yè)股份有限公司,國藥準(zhǔn)字H20083039,規(guī)格：1 mg×50 粒)用法用量為：初始劑量0.1 mg/(kg·d),然后根據(jù)患者病情及血藥濃度調(diào)整劑量,連續(xù)用藥6 個月后對患者病情進(jìn)行評估。

1.4觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 比較兩組臨床療效、治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)以及用藥后不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4.1臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn) ①完全緩解(complete remission,CR)：尿蛋白正常［24 h UP＜0.5 g/24 h 或尿蛋白肌酐比值(PCR)＜30 mg/mmol］,無活動性尿沉渣,ALB≥35 g/L,SCr 正常或升高≤基礎(chǔ)值的10%；②部分緩解(partial remission,PR)：尿蛋白較基線值下降＞50% 且24 h UP＜3.0 g/24 h,ALB 30～34 g/L,SCr升高≤基礎(chǔ)值的10%；③無效(no response,NR)：治療未達(dá)CR 或PR。總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

1.4.2腎功能相關(guān)指標(biāo) 檢測患者治療前后24 h UP水平,同時抽取患者晨起空腹靜脈血3 ml 離心操作后檢測SCr、ALB、BUN 水平。

1.4.3用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況 包括胃腸道不適、白細(xì)胞下降、感染。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05 表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效比較 實(shí)驗(yàn)組治療總有效率100.00%顯著高于對照組的80.00%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2兩組治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較 治療前,兩組患者24 h UP、BUN、ALB、SCr 水平比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后,兩組患者24 h UP、BUN、SCr 水平均低于本組治療前,ALB 水平高于本組治療前,且實(shí)驗(yàn)組患者24 h UP、BUN、SCr 水平顯著低于對照組,ALB 水平顯著高于對照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較()

表3 兩組治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較()

注：與本組治療前比較,aP＜0.05；與對照組治療后比較,bP＜0.05

2.3兩組用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 實(shí)驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%,與對照組的5.00%比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表4。

表4 兩組用藥后不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［n(%)］

3 討論

狼瘡腎炎具有較高的臨床發(fā)病率,且目前沒有特效藥和理想方案徹底治愈,臨床上普遍開展聯(lián)合用藥方式進(jìn)行疾病癥狀控制,延緩病情進(jìn)展,減少對腎臟的炎癥損傷,提高患者生活質(zhì)量。唐伯玉［8］研究中對系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎炎患者分別采用單純激素治療、激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療,結(jié)果顯示激素聯(lián)合環(huán)磷酰胺治療的臨床治療總有效率(96.0%)明顯高于單純激素治療(70.0%),用藥后患者尿蛋白水平明顯下降,且聯(lián)合治療變化幅度顯著大于單獨(dú)激素治療,提示環(huán)磷酰胺在狼瘡腎炎治療中有很好效果。本研究中對照組采用了環(huán)磷酰胺單藥方式進(jìn)行狼瘡腎炎治療,取得一定治療效果,但是整體療效一般,與聯(lián)合用藥方案比較差異顯著,分析原因?yàn)椋涵h(huán)磷酰胺的藥理作用與氮芥類似,可以通過與炎癥細(xì)胞DNA 發(fā)生交叉聯(lián)結(jié),對DNA 有效合成形成阻礙,并干擾RNA 功能,從而發(fā)揮治療作用［9］。而研究中在使用環(huán)磷酰胺的基礎(chǔ)上增加了他克莫司,其是一種鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑,藥理作用是通過與FK506 結(jié)合蛋白12(FKBP12)的結(jié)合介導(dǎo),其中FKBP12 可以讓他克莫司聚集在細(xì)胞內(nèi),兩者的復(fù)合物可以與鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶進(jìn)行特異性、競爭性結(jié)合,對鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶進(jìn)行抑制,阻斷T 細(xì)胞內(nèi)鈣依賴性信號傳導(dǎo)通路,對淋巴因子基因轉(zhuǎn)錄進(jìn)行阻止［10,11］。

王艷［12］研究中探究了他克莫司在狼瘡性腎炎治療中的應(yīng)用效果和安全性,結(jié)果表明他克莫司對于狼瘡腎炎患者疾病癥狀、腎功能改善均起到促進(jìn)作用,且患者用藥后不良反應(yīng)發(fā)生幾率比較低,用藥安全性高。目前臨床上治療狼瘡腎炎的主要方式是環(huán)磷酰胺與潑尼松聯(lián)合誘導(dǎo)療法,但是整體療效有限,且存在較大毒性,所以臨床不斷研究和試驗(yàn)新型的藥物聯(lián)合搭配方案,提高狼瘡腎炎治療的有效性與安全性［13］。劉敏潔［14］研究中探究了環(huán)磷酰胺與他克莫司聯(lián)合方案治療復(fù)發(fā)型狼瘡腎炎的療效,結(jié)果顯示聯(lián)合用藥治療效果以及對腎功能的改善情況均優(yōu)于單純使用環(huán)磷酰胺,與本研究結(jié)果一致。他克莫司在進(jìn)入人體后可以對免疫反應(yīng)細(xì)胞的活動進(jìn)行阻礙,對激素耐藥性進(jìn)行減弱,以此提高環(huán)磷酰胺的藥效,并且兩者的藥理機(jī)制不同,可以從不同方面對腎功能進(jìn)行改善,保護(hù)腎臟組織［15］。另外,加用他克莫司膠囊后,可以根據(jù)病情和患者癥狀改善情況適當(dāng)減少環(huán)磷酰胺的用藥劑量,從而減少不良反應(yīng),提高患者用藥安全性。他克莫司膠囊生物性好,對人體造成的副作用少,一般不會引起藥物不良反應(yīng),用藥安全性好［16］。

本研究結(jié)果顯示,實(shí)驗(yàn)組治療總有效率100.00%顯著高于對照組的80.00%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說明聯(lián)合用藥治療狼瘡腎炎效果優(yōu)于單藥。治療后,兩組患者24 h UP、BUN、SCr 水平均低于本組治療前,ALB 水平高于本組治療前,且實(shí)驗(yàn)組患者24 h UP、BUN、SCr 水平顯著低于對照組,ALB 水平顯著高于對照組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。說明聯(lián)合用藥在促進(jìn)患者腎功能恢復(fù)方面有優(yōu)勢。實(shí)驗(yàn)組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為10.00%,與對照組的5.00%比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。說明增加他克莫司不會發(fā)生明顯的藥物毒副作用。

綜上所述,在狼瘡腎炎臨床治療中聯(lián)合使用環(huán)磷酰胺與他克莫司進(jìn)行治療,可獲得理想療效,患者腎功能改善明顯,用藥安全,值得推廣使用。