拉貝洛爾、硝苯地平聯(lián)合硫酸鎂治療妊娠高血壓疾病的臨床療效及安全性

李曉

妊娠高血壓疾病(pregnancy induced hypertension，PIH)是妊娠期間常見并發(fā)癥。報道指出，PIH的發(fā)生率約為10%，與免疫調(diào)節(jié)功能異常、血管內(nèi)皮損傷及遺傳等因素有關，若不及時控制血壓，易發(fā)生臟器損傷、抽搐及昏迷等嚴重后果，甚至危及孕婦及胎兒生命，故早期診斷、及時控制血壓至關重要[1]?，F(xiàn)階段藥物是治療PIH的主要方法，但由于藥物療法可能會對胎兒產(chǎn)生一定影響，因此必須合理用藥，即兼顧用藥有效性及安全性。報道指出，硝苯地平是鈣離子拮抗劑，可抑制心肌細胞鈣離子通道；硫酸鎂可抑制鈣離子釋放，增加機體氧供；拉貝洛爾兼具α、β受體阻滯劑作用，既可減輕心肌耗氧量，也具有降壓效果，可促進胎肺成熟；三種藥物聯(lián)合治療PIH患者，更有助于增強血壓控制效果，改善妊娠結(jié)局[2]。本研究觀察拉貝洛爾、硝苯地平聯(lián)合硫酸鎂治療PIH的臨床療效及安全性?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2019年1月—2020年12月湖南航天醫(yī)院收治的PIH患者74例，采用隨機數(shù)字表法分為觀察組和對照組，每組37例。觀察組年齡21～43(31.21±3.04)歲；初產(chǎn)婦28例，經(jīng)產(chǎn)婦9例。對照組年齡20～41(30.15±3.34)歲；初產(chǎn)婦25例，經(jīng)產(chǎn)婦12例。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.2 納入與排除標準 納入標準：(1)孕前無高血壓史；(2)單胎妊娠；(3)均行藥物保守治療；(4)患者及家屬表示同意參與研究，并簽署知情同意書。排除標準：(1)對所用藥物禁忌證者；(2)原發(fā)性高血壓者；(3)心肝腎疾病者；(4)未在我院分娩者；(5)治療依從性較差者；(6)產(chǎn)程活躍者；(7)凝血障礙者；(8)意識模糊者。

1.3 治療方法 2組患者均接受營養(yǎng)補充、抗痙攣、臥床休息、吸氧及活動限制等干預。對照組在此基礎上給予硝苯地平片(山西汾河制藥有限公司生產(chǎn))10 mg溫水口服，每天3次；硫酸鎂注射液[上海錦帝九州藥業(yè)(安陽)有限公司生產(chǎn)]20 ml+葡萄糖注射液100 ml靜脈滴注，時間控制在30 min，之后維持劑量為硫酸鎂注射液30～60 ml+葡萄糖注射液500 ml，每天1次。觀察組在對照組治療的基礎上給予注射用鹽酸拉貝洛爾(海南靈康制藥有限公司生產(chǎn))100 mg加入5%葡萄糖注射液250 ml中靜脈滴注，每天1次。2組患者均治療7 d。

1.4 觀察指標與方法 (1)臨床療效；(2)血清學指標：取靜脈血5 ml，按照美國BD公司的試劑盒要求，采用免疫比濁法測定血清C反應蛋白(C reactive protein，CRP)、血清胱抑素C(cystatin C，CysC)水平，采用分光光度計法測定血清同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平[3]；(3)血液流變學指標：包括紅細胞聚集指數(shù)、血細胞比容及血漿黏度[4]；(4)血壓：收縮壓(systolic blood pressure，SBP)及舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)；(5)24 h尿蛋白水平[5]；(6)不良妊娠結(jié)局：包括新生兒窒息、胎兒宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)后出血及早產(chǎn)；(7)不良反應：包括惡心嘔吐、肌無力及腹痛。

1.5 療效評定標準[6]顯效：蛋白尿、頭痛等癥狀消失，且血壓正常；有效：蛋白尿、頭痛等癥狀有所好轉(zhuǎn)，且血壓指標下降；無效：蛋白尿、頭痛及血壓指標等均未改善?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀察組患者總有效率為91.89%，高于對照組的67.57%(χ2=6.773，P=0.009)，見表1。

表1 對照組與觀察組患者臨床療效比較 [例(%)]

2.2 治療前后血清學指標比較 治療前，2組患者CRP、CysC及Hcy水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療7 d后，2組患者CRP、CysC及Hcy水平均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 對照組與觀察組患者治療前后血清學指標比較

2.3 治療前后血液流變學指標比較 治療前，2組患者紅細胞聚集指數(shù)、血細胞比容及血漿黏度比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療7 d后，2組患者紅細胞聚集指數(shù)、血細胞比容及血漿黏度均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 對照組與觀察組患者治療前后血液流變學指標比較

2.4 治療前后血壓比較 治療前，2組患者SBP及DBP比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療7 d后，2組患者SBP及DBP均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表4。

表4 對照組與觀察組患者治療前后血壓比較

2.5 治療前后24 h尿蛋白水平比較 治療前，2組患者24 h尿蛋白水平比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療7 d后，2組患者24 h尿蛋白水平均低于治療前，且觀察組低于對照組(P<0.01)，見表5。

表5 對照組與觀察組患者治療前后24 h尿蛋白水平比較

2.6 不良妊娠結(jié)局比較 觀察組患者不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率為5.41%，低于對照組的21.62%(χ2=4.163，P=0.041)，見表6。

表6 對照組與觀察組患者不良妊娠結(jié)局比較 [例(%)]

2.7 不良反應比較 對照組與觀察組患者不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(10.81% vs. 13.51%,χ2=0.127，P=0.722)，見表7。經(jīng)對癥處理后緩解，未對治療進程造成影響。

表7 對照組與觀察組患者不良反應比較 [例(%)]

3 討 論

PIH是臨床常見病癥，好發(fā)于孕20周以上的孕婦，與孕婦年齡偏大(生理機能減退)、過于肥胖(血液黏稠度高、體脂代謝紊亂、外周阻力升高)、應激心理狀態(tài)(容易增加自由基，加重血管內(nèi)皮損傷程度，進而誘發(fā)PIH)及缺乏生育知識等因素有關，一旦發(fā)病，全身性小動脈呈痙攣狀態(tài)，容易使血管管腔變窄，增加外周血管通透性及阻力，形成全身臟器微循環(huán)異常，同時臟器因供血不足而缺氧、缺血、壞死，并且減少子宮胎盤血供，影響胎兒生長發(fā)育[7]。相關報道指出，我國PIH發(fā)病率呈現(xiàn)不斷攀升趨勢，若不及時救治，不僅影響母體健康，如出現(xiàn)水腫、蛋白尿、頭痛及惡心等癥狀，或伴心力衰竭、抽搐等，影響葡萄糖利用及供血量，胎兒也會因營養(yǎng)不足、氧氣不足而發(fā)生窒息、宮內(nèi)窘迫，甚至終止妊娠或早產(chǎn)，危及母體及胎兒生命安全[8]。

現(xiàn)階段臨床治療PIH重在緩解癥狀、改善血管痙攣、降低血壓，可供選擇的藥物較多，對具體采用何種用藥方案仍有爭議。硫酸鎂是常見抗抽搐、抗驚厥藥物，長期以來一直用于治療PIH，且通常經(jīng)靜脈途徑給藥，鎂離子可在血管周圍神經(jīng)肌肉交界處發(fā)揮作用，從而減少鈣離子釋放，降低乙酰膽堿濃度及神經(jīng)末梢對乙酰膽堿的敏感性，阻斷肌肉、神經(jīng)信號傳導，緩解腦細胞耗氧，進而擴張血管，消除PIH所致骨骼肌痙攣狀態(tài)，但此藥雖可緩解血管痙攣，但由于治療劑量接近于鎂中毒劑量，容易發(fā)生鎂中毒事件，加之單用此藥降壓速度慢，不能直接發(fā)揮降壓作用，因此尚需聯(lián)合其他藥物治療PIH。

硝苯地平是鈣離子通道阻斷劑，兼具松弛血管平滑肌、擴張血管等效果，可減少心肌細胞膜中鈣離子，阻斷心肌細胞收縮—興奮偶聯(lián)，最終擴張血管，改善臟器微循環(huán)，調(diào)節(jié)血壓，減輕心臟負荷。報道指出，拉貝洛爾可同時阻滯α受體、β受體，其中阻滯α受體后可減輕心臟負荷，降低外周阻力，改善血壓，而阻滯β受體后則可降低心肌耗氧量，減緩心率，改善腎臟、胎盤血流量，加速胎兒肺成熟，與硝苯地平、硫酸鎂聯(lián)合時，可增強血壓控制效果[9]。

本研究結(jié)果顯示，觀察組患者總有效率高于對照組，表明拉貝洛爾聯(lián)合硝苯地平、硫酸鎂治療PIH有較好的療效。相關報道指出，PIH容易使患者出現(xiàn)腎功能損害[10]。CysC屬半胱氨酸蛋白酶抑制劑，產(chǎn)生自核細胞，經(jīng)由腎小球自由濾過，且于機體進曲小管降解、吸收，是內(nèi)源性腎小球濾過標志物，可反映早期腎損傷；Hcy屬含硫氨基酸，產(chǎn)生自蛋氨酸脫甲基代謝，可通過腎小球基底膜，由機體腎小管分解代謝，可反映血管內(nèi)皮損傷，若Hcy呈高表達，則存在內(nèi)分泌功能異常及內(nèi)皮細胞受損，容易增強血管收縮，造成小血管痙攣，誘發(fā)PIH相關的病理生理變化，因此可作為反映腎損傷、PIH病情進展的重要指標；PIH患者往往伴有炎性反應，監(jiān)測CRP可反映炎性反應程度、血管內(nèi)皮損傷程度。本研究結(jié)果顯示，治療7 d后，2組患者CRP、CysC及Hcy水平均低于治療前，且觀察組低于對照組，提示三種藥物聯(lián)用可降低CRP、CysC、Hcy水平，減輕腎損傷。硫酸鎂可松弛骨骼肌，預防抽搐；硝苯地平既可減輕心臟負荷，也可減少外周阻力，加速血液流動；拉貝洛爾可減輕血管壁壓力，改善內(nèi)臟血液灌注、微循環(huán)；因此，三藥聯(lián)用可發(fā)揮協(xié)同增效作用，改善血液流變學指標。

本研究結(jié)果顯示，治療7 d后，2組患者紅細胞聚集指數(shù)、血細胞比容及血漿黏度均低于治療前，且觀察組低于對照組。PIH患者血壓控制效果直接影響預后，本研究結(jié)果顯示，治療7 d后，2組患者SBP及DBP均低于治療前，且觀察組低于對照組；觀察組患者不良妊娠結(jié)局總發(fā)生率低于對照組。表明拉貝洛爾、硝苯地平、硫酸鎂三藥聯(lián)合治療可增強血壓控制效果，緩解臨床癥狀，有助于減少不良妊娠結(jié)局。24 h尿蛋白水平是臨床評估PIH病情進展的客觀指標，本研究結(jié)果顯示，治療7 d后，2組患者24 h尿蛋白水平均低于治療前，且觀察組低于對照組。女性妊娠期時生理狀態(tài)特殊，因此使用降壓藥物時必須考慮藥物安全性，包括對母體、胎兒的間接、直接損害。

本研究結(jié)果顯示，對照組與觀察組患者不良反應總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義，經(jīng)對癥處理后緩解，未對治療進程造成影響。表明三種藥物聯(lián)用不會增加用藥不良反應，提示該治療方案有一定的安全性，但由于病例數(shù)容易影響統(tǒng)計學結(jié)果，而本次入組病例較少，因此今后尚需擴充樣本量，進一步明確三種藥物聯(lián)合使用的安全性，以確保母體及胎兒安全。值得注意的是，除對PIH患者進行規(guī)范、合理用藥治療，積極控制病情進展，預防子癇、重度子癇外，也需加強宣傳教育，增強孕產(chǎn)婦對PIH的重視，積極防控PIH，實現(xiàn)可持續(xù)發(fā)展的衛(wèi)生目標。

綜上所述，拉貝洛爾、硝苯地平聯(lián)合硫酸鎂治療PIH有較好的療效，且可增強血壓控制效果，改善血清學指標及血液流變學指標，減少不良妊娠結(jié)局，藥物不良反應少，值得推廣。

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