氨溴索聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療新生兒感染性肺炎的臨床效果

王新剛，李英，王健，劉晏滔，楊寧

新生兒感染性肺炎(neonatal infectious pneumonia,NIP)是新生兒期常見的呼吸系統(tǒng)疾病之一，可發(fā)生于宮內(nèi)、分娩中及出生后，其中出生后NIP發(fā)生率最高[1]，其病因主要為免疫能力低下、呼吸器官功能不成熟及細菌、病毒等病原菌感染所致，臨床癥狀主要是發(fā)熱、咳嗽、氣喘及呼吸困難等，嚴(yán)重時會出現(xiàn)呼吸暫停、呼吸衰竭、心力衰竭、敗血癥，甚至死亡。目前，NIP的治療目的為改善患兒的咳嗽、發(fā)熱等癥狀，緩解肺部炎性反應(yīng)，改善通氣功能，主要是抗感染及對癥支持治療。注射用頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是第三代頭孢菌素頭孢哌酮和β-內(nèi)酰胺酶舒巴坦組成的復(fù)方制劑，具有廣譜抗菌活性，在敏感菌所致感染性肺炎治療中抗菌效果良好。氨溴索是臨床上最常用的祛痰劑，近年來在NIP的臨床治療中廣泛應(yīng)用，不僅發(fā)揮祛痰作用，還可促進患兒的血氣指標(biāo)、肺功能恢復(fù)，且具有良好的抗炎作用[2]。本研究以前瞻性、隨機原則分組、非盲法陽性對照、單中心的法則設(shè)計，觀察氨溴索聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療NIP的臨床效果。現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2017年1月—2019年1月山東省德州市人民醫(yī)院新生兒醫(yī)學(xué)科收治的NIP患兒182例，根據(jù)隨機數(shù)字表法分為試驗組和對照組，每組91例。試驗組患兒男44例，女47例；胎齡(37.82±2.63)周；日齡1～28(15.67±7.74)d；體質(zhì)量2.3～4.5(3.64±1.27) kg；病程(1.33±0.58) d。對照組患兒男50例，女41例；胎齡(38.15±2.44)周；日齡1～28(17.23±8.52)d；體質(zhì)量2.4～4.7(3.75±1.32)kg；病程(1.21±0.75) d。2組患兒性別、日齡、體質(zhì)量及病程等臨床資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究獲得德州人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患兒家屬均簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 入選標(biāo)準(zhǔn)：符合邵肖梅等主編的《實用新生兒學(xué)》第5版[1]中NIP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)病史：母親存在感染高危因素或有與感染病患者接觸史；(2)癥狀體征：氣促、流涕、咳嗽、發(fā)熱、嗆奶、紫紺、吸氣性三凹征及肺部啰音等癥狀和體征；(3)X線胸片：X線胸片顯示雙肺廣泛點狀浸潤影；片狀、大小不一、不對稱的浸潤影，雙肺彌漫性模糊影，陰影密度深淺不一，雙肺門旁及雙肺野間質(zhì)索條影。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)患有先天性心臟病、消化道或呼吸道畸形等其他先天性疾?。?2)合并內(nèi)分泌疾病、全身重癥感染、營養(yǎng)障礙、免疫缺陷病及器官功能不全等；(3)應(yīng)用輸血、糖皮質(zhì)激素、免疫球蛋白等治療及采用氣管插管行機械通氣者。

1.3 治療方法 2組患兒均給予常規(guī)治療：(1)呼吸道清理：清除鼻腔及口腔內(nèi)的異常分泌物，每天定時輕拍背部協(xié)助排痰或直接吸痰。(2)氧療：依據(jù)患兒的病情嚴(yán)重程度及血氧監(jiān)測結(jié)果，利用面罩或鼻導(dǎo)管等方法給予氧療。(3)對癥支持：保持正常體溫及循環(huán)穩(wěn)定，平衡水電解質(zhì)，適當(dāng)輸入小兒復(fù)方氨基酸等物質(zhì)保證營養(yǎng)及能量。(4)環(huán)境控制：保證病房內(nèi)空氣環(huán)境良好，溫濕度適宜。對照組患兒給予頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉(輝瑞制藥有限公司生產(chǎn))40 mg/kg靜脈滴注，每天2次。試驗組患兒在對照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合注射用鹽酸氨溴索(沈陽新馬藥業(yè)有限公司生產(chǎn))7.5 mg+5%氯化鈉注射液2 ml，應(yīng)用歐姆龍NE-C900壓縮式霧化器霧化吸入，每次20 min，每天2次。2組患兒均連續(xù)治療7 d。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 比較2組治療效果、治療前后血清學(xué)指標(biāo)[C反應(yīng)蛋白(CRP)、降鈣素原(PCT)]、血氣分析指標(biāo)[動脈血氧分壓(PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、氧合指數(shù)(OI)]、臨床癥狀(肺部啰音、咳嗽、呼吸急促及紫紺)持續(xù)時間、治療效果、不良反應(yīng)。(1)血清學(xué)指標(biāo)：采集患兒外周靜脈血3 ml，2 500 r/min離心15 min后取血清，利用酶聯(lián)免疫吸附法檢測CRP，利用免疫化學(xué)發(fā)光法檢測PCT，試劑盒由中翰盛泰生物技術(shù)股份有限公司生產(chǎn)，離心機(BY-600C型白洋離心機)由北京時代北利離心機有限公司生產(chǎn)；(2)血氣分析指標(biāo)：包括PaO2、PaCO2、OI，由美國GEM4000血氣分析儀檢測；(3)臨床癥狀持續(xù)時間：臨床癥狀包括肺部啰音、咳嗽、呼吸急促及紫紺。

1.5 治療效果判定標(biāo)準(zhǔn) 治愈：患兒肺炎的典型臨床癥狀消失，體溫恢復(fù)正常，胸部X線檢查結(jié)果顯示無陰影存在；有效：患兒肺炎的典型臨床癥狀明顯改善，體溫顯著降低，胸部X線檢查結(jié)果顯示陰影范圍縮??；無效：患兒肺炎的典型臨床癥狀、體溫等未改善，胸部X線檢查結(jié)果顯示陰影仍十分明顯。總有效率=(治愈+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 治療效果比較 試驗組患兒的治療總有效率為91.21%，高于對照組的79.12%(χ2=5.262，P=0.022)，見表1。

表1 對照組與試驗組患兒治療效果比較 [例(%)]

2.2 治療前后血清學(xué)指標(biāo)及血氣分析指標(biāo)比較 治療前，2組患兒血清學(xué)指標(biāo)及血氣分析指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療7 d后，2組患兒CRP、PCT、PaCO2水平均較治療前下降，PaO2、OI水平均較治療前上升，且試驗組變化幅度大于對照組(P<0.01)，見表2。

表2 對照組與試驗組患兒治療前后血清學(xué)指標(biāo)及血氣分析指標(biāo)比較

2.3 臨床癥狀持續(xù)時間比較 試驗組患兒肺部啰音、咳嗽、呼吸急促、紫紺持續(xù)時間短于對照組(P<0.01)，見表3。

表3 對照組與試驗組患兒臨床癥狀持續(xù)時間比較

2.4 不良反應(yīng)比較 試驗組患兒出現(xiàn)血壓異常4例，輕度腹瀉6例，輕度皮疹2例，聲音嘶啞9例，藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率為23.08%(21/91)；對照組患兒出現(xiàn)血壓異常3例，輕度腹瀉5例，輕度皮疹3例，聲音嘶啞8例，藥物不良反應(yīng)總發(fā)生率為20.88%(19/91)，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.128，P=0.720)。

3 討 論

研究顯示，NIP的發(fā)病率及病死率均較高，主要是新生兒發(fā)育尚不完善，呼吸系統(tǒng)的纖毛運動能力有限，免疫力不足，對外界微生物的抵御能力較差等原因?qū)е耓3]。感染性肺炎是病毒、細菌等微生物誘發(fā)的肺部感染，新生兒在子宮內(nèi)、分娩過程及分娩完成后，均有可能出現(xiàn)感染性肺炎，罹患感染性肺炎的患兒主要呈現(xiàn)肺部啰音、呼吸困難及痰液量大等，在病情嚴(yán)重時可發(fā)生器官功能衰竭而死亡[4]。有數(shù)據(jù)顯示，圍生期感染性肺炎總體病死率最高可達20%[5]。因此從對患兒的生命安全及生存質(zhì)量，甚至家庭穩(wěn)定等角度考慮，改善該類患兒的救治效果十分關(guān)鍵。

目前，臨床上針對NIP的常規(guī)治療以抗感染治療、吸氧、補液、祛痰等對癥支持治療為主，各類藥物綜合使用的策略目前已被認(rèn)可作為新生兒肺炎救治過程中的主要方針，而藥物的選擇及組合，仍存在一定的探討空間，特別是新式藥物不斷被研發(fā)的背景下[6]。本研究中對照組患兒常規(guī)使用營養(yǎng)支持及氧療等方法，盡管常規(guī)措施可取得肯定的效果，但在整體效果方面尚具有較大可改善余地，特別在盡快改善肺部啰音及咳嗽等作用方面，尚有待提升?？股氐暮侠硎褂迷诟腥拘约膊〉闹委熤芯哂胁豢商娲淖饔?，研究中使用的頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉是由頭孢哌酮與舒巴坦按照2∶1的比例配置而成,其中頭孢哌酮屬第三代頭孢類抗生素，具有廣譜抗菌作用，而舒巴坦為不可逆的β-內(nèi)酰胺酶抑制劑，自身抗菌作用較弱，對β-內(nèi)酰胺酶的活性有抑制作用，起到抗菌增效劑的作用。兩者聯(lián)合滅菌效果良好，在臨床工作中的使用頻率高，使用范圍廣，該藥可有效殺滅耐藥性較強的鮑氏不動桿菌及銅綠假單胞菌等。

鹽酸氨溴索是一種多糖纖維分解劑，在NIP的治療中，氨溴索具有多種藥理作用：(1)發(fā)揮祛痰作用，黏液高分泌是氣道炎性疾病發(fā)生和進展的重要機制，可導(dǎo)致氣道阻塞、肺功能下降并為細菌生長提供有利的條件，從而促進氣道內(nèi)感染的加重，而感染及炎性因子又會促進黏液分泌增加，形成惡性循環(huán)。作為新型黏痰溶解藥，氨溴索可分解痰液中的多糖部分，使痰液黏度降低，活化黏液—纖毛運輸系統(tǒng)，促進痰液排出[7]。(2)氨溴索可調(diào)節(jié)肺巨噬細胞的功能，且具有一定的抗氧化功效，可抑制炎性遞質(zhì)的釋放過程，降低自由基對機體組織的損傷及肺部炎性反應(yīng)的加重[8]。(3)氨溴索還可增加肺表面活性物質(zhì)的合成和釋放，從而抑制肺不張和肺泡萎縮[9]。與抗生素類藥物聯(lián)合使用時，可提高肺部組織中抗生素的濃度，起到較好的協(xié)同作用。研究顯示，氨溴索在輔助NIP的治療中可靜脈滴注或霧化吸入，均有助于痰液的排出，改善癥狀，提高治療療效[10]。

本研究中氨溴索局部霧化吸入，可最大限度地保證以最小的藥量獲取最佳的治療效果，特別在對患兒情況進行實時監(jiān)控的情況下，霧化吸入進入患兒體內(nèi)后，氨溴索可直接在呼吸道內(nèi)發(fā)揮功效。該種給藥方式使患兒的呼吸道可獲得更高的局部藥物濃度，同時也使藥物更加快速的起效。本研究結(jié)果提示，與單純應(yīng)用頭孢哌酮舒巴坦治療比較，聯(lián)合應(yīng)用氨溴索霧化吸入治療可更加顯著地改善NIP患兒的血清學(xué)及血氣分析指標(biāo)，對緩解患兒的炎性反應(yīng)和呼吸功能障礙具有顯著的作用，且聯(lián)合氨溴索可進一步提升總體療效。由于治療的對象為新生兒，因此在用藥劑量和病情變化的監(jiān)控方面十分嚴(yán)格，抑制了藥物不良反應(yīng)發(fā)生的風(fēng)險，盡管治療過程中出現(xiàn)部分異常情況，但未發(fā)生較嚴(yán)重的案例，經(jīng)簡單處理后可保證治療持續(xù)，說明氨溴索霧化吸入在新生兒肺炎治療過程中的良好安全性。

綜上所述，在常規(guī)治療方法的基礎(chǔ)上，采用氨溴索霧化吸入聯(lián)合頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉治療NIP的效果較好，可有效改善血清學(xué)指標(biāo)及血氣分析指標(biāo)，縮短癥狀持續(xù)時間，且安全可靠，值得臨床推廣應(yīng)用。因本研究樣本量有限，其有效性及安全性尚需大規(guī)模的多中心的臨床對照試驗來進一步研究支持。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。