替諾福韋聯(lián)合益脾養(yǎng)肝方治療乙型肝炎肝纖維化的臨床療效

羅靜，閆瑞娟，李京濤，魏海梁，閆曙光，惠毅，常占杰

慢性乙型肝炎是我國重點防控的傳染病和慢性病，如果未能及時干預(yù)，病情加重會發(fā)展為肝纖維化、肝硬化、肝癌[1-3]。乙型肝炎肝纖維化是由乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)誘導(dǎo)的肝臟炎性反應(yīng)及大量膠原纖維在肝臟的沉積，因此積極抗病毒治療可有效延緩病情進(jìn)展。目前，抗HBV的藥物包括干擾素和核苷(酸)類似物兩大類[4]。研究發(fā)現(xiàn)，核苷類似物替諾福韋的5年耐藥率為0，是指南一線用藥，且為妊娠B級藥物，應(yīng)積極推廣應(yīng)用于慢性乙型肝炎患者[5]。但單純的抗病毒治療不能替代針對肝星狀細(xì)胞活化與細(xì)胞外基質(zhì)代謝的狹義抗纖維化治療[6]，相關(guān)研究證明，采用核苷類似物抗病毒聯(lián)合中藥抗纖維化治療有顯著療效，中藥在改善患者肝功能、免疫功能、緩解臨床癥狀等方面具有一定優(yōu)勢[7-9]。益脾養(yǎng)肝方是國家級名中醫(yī)常占杰教授治療肝癌的有效方，臨床應(yīng)用超過十年，療效顯著，該方通過對肝臟的炎癥纖維化微環(huán)境中形成的“虛”“積”“毒”三方面進(jìn)行綜合干預(yù)，共奏益脾養(yǎng)肝、行氣活血、解毒散結(jié)之功，肝纖維化在病因病機同屬“虛損生積”，“正虛血瘀”是其本質(zhì)[10-11]。本研究觀察替諾福韋聯(lián)合益脾養(yǎng)肝方治療乙型肝炎肝纖維化的臨床療效?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月—2020年6月陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院收治的乙型肝炎肝纖維化患者80例，采用隨機數(shù)字表法分為試驗組(n=40)和對照組(n=40)。試驗組男28例，女12例；年齡18～65(40.80±7.77)歲。對照組男26例，女14例；年齡18～65(43.80±7.56)歲。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究已通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者或家屬均知情同意，并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患者抗病毒指征均符合《慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)》的要求標(biāo)準(zhǔn)[12]；(2)肝纖維化診斷符合《肝纖維化診斷及治療共識(2019年)》的要求標(biāo)準(zhǔn)[13]；(3)肝纖維化四項：血清透明質(zhì)酸(HA)、Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、層粘連蛋白(LN)、Ⅲ型膠原前膠原氨基端肽原(P-Ⅲ-P)，有任何兩項指標(biāo)≥正常均值+2SD或有3～4項均異常即可。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)無法遵醫(yī)囑按時用藥的患者；(2)合并其他病毒性肝炎、酒精性肝炎、藥物性肝損傷、自身免疫性肝炎等；(3)肝功能嚴(yán)重?fù)p害，或合并嚴(yán)重腹腔積液、黃疸、肝性腦病、感染、腫瘤的患者；(4)合并嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾?。?5)哺乳期患者；(6)精神病和智力、語言障礙者。

1.3 治療方法 2組均進(jìn)行常規(guī)的保肝、抗炎治療。對照組給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片(成都倍特藥業(yè)有限公司生產(chǎn))300 mg口服，每天1次。試驗組在對照組的基礎(chǔ)上給予益脾養(yǎng)肝方，組成：黃芪30 g，黨參15 g，白芍20 g，當(dāng)歸10 g，郁金10 g，熟地黃12 g，白花蛇舌草15 g，半枝蓮15 g，根據(jù)臨床癥狀不同隨癥加減，每天1劑，常規(guī)煎煮2次，混合2次藥液，共煎取300 ml，分早晚2次服用。2組均治療24周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)肝腎功能指標(biāo)：分別于治療前后采用HITACHI 7600-020全自動生化分析儀檢測血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(Alb)、總膽紅素(TBil)、尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)水平。(2)ALT復(fù)常率、HBV-DNA水平及轉(zhuǎn)陰率：采用聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)檢測HBV-DNA水平。(3)肝纖維化指標(biāo)：采用鄭州安圖CLIA400型化學(xué)發(fā)光分析儀檢測血清HA、Ⅳ-C、LN、P-Ⅲ-P水平。(4)生活質(zhì)量改善情況：采用生活質(zhì)量核心量表(QOL-C30)進(jìn)行評分，得分越高生活質(zhì)量越好，治療后評分增加≥10分為生活質(zhì)量改善,評分無變化為穩(wěn)定,評分減少≥10分為生活質(zhì)量降低[14]?？偢纳坡?(改善+穩(wěn)定)/總例數(shù)×100%。(5)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1 治療前后肝腎功能指標(biāo)比較 治療前，2組患者ALT、AST、Alb、TBil、BUN、Cr水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療12周、24周，2組患者ALT、AST、Alb、TBil水平均較治療前改善，且試驗組優(yōu)于對照組(P<0.01)；治療前后2組患者BUN、Cr水平均在正常值范圍內(nèi)，見表1。

表1 對照組與試驗組患者治療前后肝腎功能指標(biāo)比較

2.2 ALT復(fù)常率、HBV-DNA水平及轉(zhuǎn)陰率比較 治療12周,試驗組患者ALT復(fù)常率高于對照組，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療24周，試驗組患者ALT復(fù)常率高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。治療前，2組患者HBV-DNA水平比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療12周、24周，2組患者HBV-DNA水平均低于治療前，但組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。治療12周、24周，2組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 對照組與試驗組患者ALT復(fù)常率、HBV-DNA水平及轉(zhuǎn)陰率比較 [例

2.3 治療前后肝纖維化指標(biāo)比較 治療前，2組患者HA、Ⅳ-C、LN、P-Ⅲ-P水平比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療12周、24周，2組患者HA、Ⅳ-C、LN、P-Ⅲ-P水平均較治療前降低，且試驗組低于對照組(P<0.05)，見表3。

表3 對照組與試驗組患者治療前后肝纖維化指標(biāo)比較

2.4 生活質(zhì)量改善情況比較 治療前，2組患者QOL-C30評分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療24周，2組患者QOL-C30評分均高于治療前，且試驗組高于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表4。試驗組患者生活質(zhì)量總改善率為92.50%，高于對照組的60.00%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=11.665，P<0.001)，見表5。

表4 對照組與試驗組患者治療前后QOL-C30評分比較分)

表5 對照組與試驗組患者生活質(zhì)量改善率比較 [例(%)]

2.5 不良反應(yīng)比較 2組患者治療過程中均未見明顯不良反應(yīng)，耐受性良好。

3 討 論

慢性乙型肝炎的主要危害是HBV感染慢性化后逐漸進(jìn)展為肝硬化，并可能導(dǎo)致肝癌。慢性乙型肝炎在向肝硬化的過渡中，中間存在較漫長的肝纖維化階段，持續(xù)抑制慢性乙型肝炎患者血清HBV-DNA水平及抗纖維化治療是延緩或減少病情進(jìn)展的重要舉措[15]?？笻BV治療用藥主要有兩類，α-干擾素類和核苷類似物，后者包括拉米夫定(LAM)、阿德福韋酯(ADV)、替比夫定(LdT)、恩替卡韋(ETV)、替諾福韋酯(TDF)和富馬酸丙酚替諾福韋片(TAF)。替諾福韋是一種新型“靶向肝臟”乙型肝炎治療藥物，耐藥率低，具有骨骼和腎臟安全性，但價格昂貴，患者接受度普遍較低[16]。替比夫定、阿德福韋酯、拉米夫定存在抗病毒活性、耐藥發(fā)生率、不良反應(yīng)等方面的限制，因此國際及國內(nèi)指南上均一致推薦恩替卡韋和替諾福韋作為一線抗病毒藥。替諾福韋為慢性乙型肝炎一線治療藥，幾乎無耐藥出現(xiàn)，不良反應(yīng)很少，且為妊娠B級藥物，更適合慢性乙型肝炎患者使用[17]。研究發(fā)現(xiàn)，中西醫(yī)結(jié)合抗病毒治療可進(jìn)一步抑制HBV、改善肝功能、逆轉(zhuǎn)肝纖維化、降低肝硬化及肝癌的發(fā)生率，在提高患者免疫力、改善臨床癥狀方面尤為重要[7-9]。益脾養(yǎng)肝方是常占杰教授基于“益脾養(yǎng)肝法”對“虛、毒、瘀”三種不同病理因素遣方用藥的體現(xiàn)[18]，具有益脾養(yǎng)肝、行氣活血、解毒散結(jié)的功效，全方共9味藥，針對“虛”，采用黨參、白術(shù)健運脾胃，顧護(hù)后天之本，熟地、枸杞補腎生精、養(yǎng)肝護(hù)肝；針對“積”，采用姜黃、鱉甲、郁金行氣化瘀、軟堅消積；針對“毒”，采用半枝蓮、白花蛇舌草解毒祛邪。前期動物實驗和臨床研究發(fā)現(xiàn)，益脾養(yǎng)肝方在改善肝功能、減輕炎性反應(yīng)、提高免疫等方面療效顯著[19-21]。

本研究結(jié)果顯示，2組患者治療后肝功能、HBV-DNA、肝纖維化指標(biāo)及生活質(zhì)量得到明顯改善；2組HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率無明顯差異，說明替諾福韋可有效抑制HBV復(fù)制；2組患者治療前后腎功能無明顯變化，說明耐受性較好，無明顯腎臟不良反應(yīng)。但試驗組在改善肝功能、肝纖維化、生活質(zhì)量等方面較對照組療效更加顯著，表明采用益脾養(yǎng)肝方與替諾福韋聯(lián)合治療慢性乙型肝炎，可明顯改善肝臟炎性反應(yīng)和肝纖維化，中西醫(yī)結(jié)合抗肝纖維化療效彌補了單純西藥的不足[22-24]，療效較好，從而證明選擇替諾福韋聯(lián)合益脾養(yǎng)肝方對慢性乙型肝炎肝纖維化患者治療的可行性。

綜上所述，替諾福韋聯(lián)合益脾養(yǎng)肝方治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床療效顯著，起到明顯得抗病毒、保肝、抗肝纖維化、改善生活質(zhì)量的作用，且具有較高的安全性，體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)越性，值得臨床推廣。但本研究存在一定的局限性，樣本量較小，隨訪期短且未做病理活檢。因此，該研究結(jié)果仍需要長期觀察進(jìn)一步驗證。

利益沖突：所有作者聲明無利益沖突。