基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的眼科超說明書用藥情況調(diào)查與分析

熊斯，丁露，黃瑩，唐羅生,2，唐細(xì)蘭,3,4

(1.愛爾眼科醫(yī)院集團(tuán)醫(yī)療管理中心，長(zhǎng)沙 410023；2.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院眼科，長(zhǎng)沙 410011；3.廣州愛爾眼科醫(yī)院藥學(xué)部，廣州 510060；4.中山大學(xué)中山眼科中心藥學(xué)部，廣州 510080)

藥品說明書是載明藥品重要信息的法定文件，是醫(yī)生開具處方選用藥品的法定指南，是患者了解藥品信息的主要途徑。但藥品說明書更新較慢，對(duì)于臨床診療來說相對(duì)滯后。超說明書用藥是指藥品使用的適應(yīng)證、劑量、療程、途徑或人群等未在藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的藥品說明書記載范圍內(nèi)的用法。2021年8月20日通過的《中華人民共和國(guó)醫(yī)師法》首次將超說明書用藥寫入該法第29條，已于2022年3月1日起實(shí)施。目前，雖有超說明書用藥參考[1-3]和共識(shí)等專著[4-5]，但其中涉及眼科用藥極少，而超說明書用藥現(xiàn)象在眼科普遍存在，本研究在充分調(diào)研和收集21家愛爾眼科醫(yī)院集團(tuán)(以下簡(jiǎn)稱本集團(tuán))眼科中心城市及省會(huì)級(jí)醫(yī)院超說明書用藥情況的基礎(chǔ)上，查閱大量國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，旨在以充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，給各級(jí)醫(yī)療機(jī)構(gòu)眼科超說明書用藥提供更系統(tǒng)的參考資料，提高眼科超說明書用藥治療有效性、安全性，降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。

1 資料與方法

1.1 資料

收集21家本集團(tuán)眼科中心城市及省會(huì)級(jí)醫(yī)院備案的超說明書用藥品種和規(guī)格，以及國(guó)內(nèi)外眼科疾病用藥指南[6-8]、專家共識(shí)[2,5,9]、文獻(xiàn)報(bào)道。按照藥理作用分類進(jìn)行排序，逐一完善相關(guān)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，并征求相關(guān)眼科臨床專家意見，列舉出具體的超說明書使用方式。

1.2 方法

根據(jù)《藥品管理法》《醫(yī)療機(jī)構(gòu)藥事管理規(guī)定》等法律法規(guī)和規(guī)定，參考相關(guān)專家共識(shí)[4]、藥品說明書，依據(jù)超說明書用藥的內(nèi)涵制訂包括藥品名稱、治療疾病、超說明書使用類型、超說明書使用證據(jù)等的“超說明書用藥調(diào)查表”(表1)，將電子版調(diào)查表發(fā)放給本集團(tuán)內(nèi)中心城市及省會(huì)級(jí)醫(yī)院眼科藥學(xué)學(xué)組委員，共計(jì)收集21家眼科醫(yī)院超說明書用藥調(diào)查表。綜合實(shí)地調(diào)研抽查13家醫(yī)院的處方、醫(yī)囑用藥情況、各家醫(yī)院每月填報(bào)的處方醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)情況，初步形成本集團(tuán)眼科醫(yī)院超說明書用藥信息。

表1 醫(yī)院超說明書用藥調(diào)查表Table 1 Questionnaire of off-label drug use in hospital

1.3 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的檢索

根據(jù)初步形成的超說明書用藥信息，查詢國(guó)外藥品說明書官方網(wǎng)站、國(guó)內(nèi)外主流指南和醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫，對(duì)超說明書用藥具體用法用量信息進(jìn)行檢索并列舉，提請(qǐng)本集團(tuán)內(nèi)3位眼科專家和29位眼科藥學(xué)學(xué)組成員審核，形成超說明書用藥參考目錄發(fā)送給醫(yī)院，醫(yī)院根據(jù)自身情況擬定本院目錄后提交本院藥事委員會(huì)通過后備案。

1.4 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)分級(jí)

對(duì)超說明說用藥的證據(jù)推薦進(jìn)行了分級(jí)，共分為3級(jí)。1級(jí)(推薦)：國(guó)外藥品說明書。主要查詢各國(guó)的官方網(wǎng)站，檢索美國(guó)食品藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)官網(wǎng)、歐洲藥品管理局(European Medicines Agency，EMA)官網(wǎng)、日本藥品和醫(yī)療器械管理局(Pharmaceuticals and Medical Devices Agency，PDMA)官網(wǎng)等。2級(jí)(大多數(shù)情況下推薦)：國(guó)際/國(guó)內(nèi)主流指南、《中華人民共和國(guó)藥典臨床用藥須知》《藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》《臨床診療指南》最新版、普通高等教育本科國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材(人民衛(wèi)生出版社最新版)中收錄；國(guó)際經(jīng)典藥學(xué)工具書、參考書，如《馬丁代爾藥物大典》和《熱病》，可根據(jù)具體內(nèi)容研判；檢索國(guó)際指南協(xié)作網(wǎng)、美國(guó)國(guó)立臨床診療指南庫(National Guideline Clearinghouse，NGC)、英國(guó)國(guó)家衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)、蘇格蘭校際指南網(wǎng)(Scottish Intercollegiate Guidelines Network，SIGN)、醫(yī)脈通等。3級(jí)(某些情況下推薦)：治療有效，有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的薈萃分析或多個(gè)設(shè)計(jì)良好、大規(guī)模的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。檢索PubMed、Embase、Medline等外文醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫及知網(wǎng)、萬方、維普等中文醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫。

1.5 超說明書用藥備案

醫(yī)院應(yīng)制定本單位超說明書用藥管理制度和目錄，凡目錄收載的品種、適應(yīng)證等超說明書用藥，均應(yīng)統(tǒng)一經(jīng)醫(yī)院藥事管理與治療學(xué)委員會(huì)討論通過，在醫(yī)院備案后方可使用。

1.6 患者知情同意

超說明書用藥情況應(yīng)向患者或家屬、監(jiān)護(hù)人告知用藥理由、治療方案、預(yù)期效果以及可能出現(xiàn)的風(fēng)險(xiǎn)，在患者或家屬、監(jiān)護(hù)人表示理解、同意并簽署知情同意書后，方可實(shí)施超說明書用藥。

2 結(jié)果

2.1 眼科超說明說用藥參考目錄

在綜合21 家本集團(tuán)眼科醫(yī)院超說明書用藥信息上，查閱大量國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)，提請(qǐng)專家審議，形成《某集團(tuán)眼科醫(yī)院眼科超說明書用藥參考目錄》。本《目錄》共計(jì)收集32種超說明書藥品，共有61項(xiàng)超適應(yīng)證及超給藥途徑用藥(表2)。

表2 眼科醫(yī)院眼科超藥品說明書用藥參考目錄Table 2 Reference catalogue for the off-label drug use in ophthalmic hospital

續(xù)表2

2.2 超說明書用藥類型

超給藥途徑為32 項(xiàng)(52.5%)，超適應(yīng)證用藥為13項(xiàng)(21.3%)，超適應(yīng)證且超給藥途徑14項(xiàng)(23.0%，表3)。

表3 眼科超說明書用藥類型Table 3 The types of off-label drug use in ophthalmology

2.3 超說明書用藥按藥理分類

眼科超說明書用藥品種及項(xiàng)目數(shù)按藥理分類統(tǒng)計(jì)前3 名分別是抗菌藥[27 項(xiàng)(43.5%)，13個(gè)(40.6%)品種]、糖皮質(zhì)激素[8項(xiàng)(12.9%)，2個(gè)(6.3%)品種]、抗腫瘤藥[7項(xiàng)(11.3%)，3個(gè)(9.4%)品種；表4]。

表4 眼科超說明書用藥藥理分類情況Table 4 Pharmacologic classification of off-label drug use in ophthalmology

2.4 眼科超說明書抗菌藥使用情況

眼科超說明書用藥以抗菌藥用藥為主，劑型以注射劑為主，分別為頭孢他啶、頭孢唑林、頭孢呋辛、莫西沙星、萬古霉素、阿米卡星、慶大霉素、妥布霉素、多西環(huán)素、伏立康唑、兩性霉素B、氟康唑，主要用于細(xì)菌性眼內(nèi)炎、角膜炎、真菌性眼內(nèi)炎等治療，超說明書給藥途經(jīng)大多為結(jié)膜下注射、前房注射、玻璃體內(nèi)注射、滴眼等(表2)。

2.5 眼科超說明書用藥排名前10 的藥品

根據(jù)各醫(yī)院收集的調(diào)研表，統(tǒng)計(jì)出排名前10的藥品，超說明書用藥均為注射劑，分別是妥布霉素、慶大霉素、50%葡萄糖、地塞米松、兩性霉素B、絲裂霉素、頭孢呋辛、雷珠單抗、曲安奈德和維生素C，主要用于抗眼部感染、抗炎、減輕角膜水腫、抗新生成血管生成、抗瘢痕形成、視網(wǎng)膜病變、黃斑水腫及角膜化學(xué)傷等。

2.6 眼科超說明書推薦級(jí)別分布

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)來源及眼科超說明書用藥推薦級(jí)別，1級(jí)有8項(xiàng)(12.3%)，2級(jí)有29項(xiàng)(44.6%)，3級(jí)有24項(xiàng)(43.1%，表5)。

表5 眼科超說明書用藥推薦級(jí)別分布Table 5 Distribution of recommended levels of off-label drug use in ophthalmology

3 討論

本研究形成的《眼科超說明說用藥參考目錄》旨在歸納和匯總常用眼科超說明書用藥，僅羅列超說明書用藥適應(yīng)證和給藥途徑等信息，非推薦目錄，僅供醫(yī)院及同行參考，不涉及超說明書用藥審批程序等，臨床超說明書用藥應(yīng)按正規(guī)流程規(guī)范管理。

本研究分析發(fā)現(xiàn)在眼科超說明書用藥61 項(xiàng)中，占比前3為：超給藥途徑32項(xiàng)(52.5%)、超適應(yīng)證且超給藥途徑14項(xiàng)(23.0%)、超適應(yīng)證用藥13項(xiàng)(21.3%)。其中抗菌藥27項(xiàng)(43.5%)。眼部感染性疾病如角膜炎、眼內(nèi)炎病情發(fā)展快[52]，臨床上沒有眼部給藥的上市注射劑。頭孢菌素類藥物在溶液中的穩(wěn)定性低[53]，故沒有上市的滴眼劑，全身給藥受限于很多藥物不易透過血眼屏障進(jìn)入眼內(nèi)[54]，故臨床涌現(xiàn)了較多抗菌藥超適應(yīng)證、超給藥途經(jīng)用藥，而超劑量和超人群給藥在眼科較少見。眼科感染性疾病如結(jié)膜炎、角膜炎及眼內(nèi)炎常見的致病菌，在我國(guó)以表皮葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、銅綠假單胞菌、肺炎鏈球菌、草綠色鏈球菌為主[55]。而美國(guó)結(jié)膜炎、角膜炎、眼內(nèi)炎的最主要致病菌分別為金黃色葡萄球菌(35.5%)、銅綠假單胞菌(27.0%)、表皮葡萄球菌(30.3%)，真菌以念珠菌(79%，其中50%為白色念珠菌)等為主[56]。妥布霉素、慶大霉素為氨基糖苷類藥，盡管其因眼內(nèi)或結(jié)膜下給藥可致黃斑壞死而禁用[57]，但臨床普遍使用以上2種藥物加入氯化鈉中結(jié)膜囊沖冼，均未見不良反應(yīng)的報(bào)道。頭孢他啶為第3代頭孢菌素，對(duì)銅綠假單孢菌有較強(qiáng)的作用，眼內(nèi)注射及臨配滴眼液用于細(xì)菌性眼內(nèi)炎治療[9-10,12]。頭孢呋辛鈉用于白內(nèi)障手術(shù)前房注射預(yù)防表皮葡萄球菌感染[10,13]，萬古霉素對(duì)耐甲氧西林的金黃色葡萄球菌感染有效，眼內(nèi)注射及臨配滴眼液用于細(xì)菌性眼內(nèi)炎[15]。真菌性眼內(nèi)炎起病急劇，以伏立康唑[23]、兩性霉素B[22]眼內(nèi)注射及臨時(shí)配制成滴眼液治療效果佳。糖皮質(zhì)激素具有較強(qiáng)的抗炎作用和良好的通透性，但全身給藥不良反應(yīng)多，眼科手術(shù)由于手術(shù)損傷導(dǎo)致手術(shù)后炎癥反應(yīng)，而糖皮質(zhì)激素注射劑目前僅有地塞米松眼內(nèi)植入劑和氟氫松玻璃體植入劑，且價(jià)格貴，因此眼科手術(shù)后多采用地塞米松磷酸鈉注射液[27]眼局部注射，而曲安奈德注射液主要用于術(shù)后抗增殖[58]、甲狀腺眼病[59]和玻璃體染色[29]。眼科青光眼小梁切除術(shù)、部分胬肉手術(shù)、準(zhǔn)分子激光治療角膜切除術(shù)等常輔助用氟尿嘧啶或絲裂霉素這類抗腫瘤藥物，如作為青光眼手術(shù)中輔助用藥，在小梁切除部位和(或)術(shù)后結(jié)膜給藥[37]，通過影響切口愈合從而增加濾過術(shù)的成功率[34,37]。絲裂霉素因?qū)ρ蹆?nèi)組織毒性大，用于術(shù)中小梁切除部位的結(jié)膜下時(shí)注意避免藥物滲入眼內(nèi)。在角膜手術(shù)時(shí)，絲裂霉素可用于胬肉切除后，可減少消除角膜混濁中瘢痕形成[60-61]，同時(shí)預(yù)防準(zhǔn)分子激光治療角膜切除術(shù)中，激光燒灼角膜上皮后的瘢痕形成[36]。以上手術(shù)治療對(duì)疾病有一定療效，但不能清除所有增殖細(xì)胞，殘留的細(xì)胞又迅速增生，導(dǎo)致這類疾病復(fù)發(fā)。因此，在手術(shù)治療的同時(shí)尚須應(yīng)用一些輔助療法如氟尿嘧啶、絲裂霉素抑制細(xì)胞增生從而提高手術(shù)成功率。低濃度阿托品滴眼液用于近視防控，尚未有上市制劑，只有醫(yī)院制劑，部分醫(yī)院使用阿托品注射液配制0.01%阿托品滴眼液[42-43]具有較好近視防控效果。

雷珠單抗眼內(nèi)注射劑、阿柏西普眼內(nèi)注射劑是抗新生血管生成藥，但某些用于眼科的適應(yīng)證目前仍屬于超說明書用藥。如相較于國(guó)內(nèi)說明書，美國(guó)FDA已批準(zhǔn)雷珠單抗用于糖尿病視網(wǎng)膜病變[7-8]、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變[62]、新生血管性青光眼[30]，阿柏西普用于視網(wǎng)膜靜脈阻塞[32,63]、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變[33,38]等。由于以上疾病均是由于血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)觸發(fā)的缺氧組織中的內(nèi)皮細(xì)胞增殖、細(xì)胞遷移、血管滲漏和血管生成的作用，因此抗VEGF治療是一種以雷珠單抗或阿柏西普為主要藥物的有效療法。艾地苯醌片大劑量口服用于與Leber氏遺傳性視神經(jīng)病變有關(guān)的視覺障礙[64]。

本集團(tuán)眼科醫(yī)院《推薦目錄》共納入32 種超說明書用藥藥品，61項(xiàng)超說明書用藥，均附有相應(yīng)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，按照美國(guó)FDA、EMA、日本PDMA批準(zhǔn)，1級(jí)有8項(xiàng)(13.1%)；依據(jù)國(guó)際/國(guó)內(nèi)主流指南和專家共識(shí)，2級(jí)有29項(xiàng)(47.5%)；以上2類推薦主要彌補(bǔ)說明書修改相對(duì)滯后的不足，用藥療效相對(duì)確切，循證醫(yī)學(xué)證據(jù)充分，臨床使用風(fēng)險(xiǎn)較低。依據(jù)國(guó)內(nèi)外學(xué)術(shù)期刊文獻(xiàn)，3級(jí)有24項(xiàng)(39.3%)，此類推薦級(jí)別較低，有一定的用藥風(fēng)險(xiǎn)。由結(jié)果可以看出：目前眼科超說明書用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)主要集中在國(guó)內(nèi)外的相關(guān)指南和專家共識(shí)，且有較大比例的超說明書用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別較低，缺乏高質(zhì)量系統(tǒng)評(píng)價(jià)或隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的論證，這將對(duì)患者用藥安全造成一定的風(fēng)險(xiǎn)，因此超說明書用藥必須謹(jǐn)慎為之。

眼科醫(yī)師應(yīng)該時(shí)刻評(píng)估患者的獲益及風(fēng)險(xiǎn)，當(dāng)遵照說明書不能安全有效的達(dá)到治療目的時(shí)，可在遵循國(guó)家法律、地方政府法規(guī)及醫(yī)院有關(guān)規(guī)范的前提下，參考推薦目錄的信息和相關(guān)文獻(xiàn)的意見，結(jié)合患者具體情況，制定個(gè)體化給藥方案。眼科超說明書用藥主要集中在超適應(yīng)證和超給藥途徑用藥，尤其是將注射劑改為眼內(nèi)注射途徑，存在一定的風(fēng)險(xiǎn)。因此，在超說明書用藥過程中，應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注患者眼部情況的變化，注意眼內(nèi)壓、注射點(diǎn)出血，警惕眼內(nèi)炎、靜脈栓塞等不良反應(yīng)的發(fā)生。臨床醫(yī)生應(yīng)對(duì)治療過程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)及療效等進(jìn)行記錄并上報(bào)至藥事管理與藥物治療學(xué)委員會(huì)。

醫(yī)院藥事管理部門應(yīng)對(duì)本醫(yī)院內(nèi)超說明書用藥采取“準(zhǔn)入制度”，針對(duì)超說明書用藥開展臨床用藥監(jiān)測(cè)、評(píng)價(jià)和超常預(yù)警工作，定期組織醫(yī)學(xué)和藥學(xué)專家對(duì)超說明書用藥的藥品品種進(jìn)行有效性和安全性評(píng)估，尤其關(guān)注不良反應(yīng)的發(fā)生，及時(shí)終止不安全、不合理的用法，以保障患者用藥安全，降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。藥師要做好超說明書用藥處方及醫(yī)囑點(diǎn)評(píng)工作，對(duì)超說明書用藥有效性和安全性進(jìn)行監(jiān)管和評(píng)估，及時(shí)終止不安全、不合理用法，以保障患者用藥安全和充分知情，規(guī)范超說明書用藥，降低醫(yī)療風(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述，眼科因獨(dú)特的眼部給藥特點(diǎn)，超說明書用藥在眼科臨床使用普遍存在。為進(jìn)一步規(guī)范超藥品說明書用藥的管理，降低醫(yī)療機(jī)構(gòu)及醫(yī)務(wù)人員的執(zhí)業(yè)風(fēng)險(xiǎn)，提高藥品治療有效性、安全性提供循證參考依據(jù)，本集團(tuán)藥學(xué)部組織集團(tuán)眼科藥學(xué)學(xué)組和臨床有關(guān)專家編寫了供本集團(tuán)內(nèi)使用的《眼科超藥品說明書用藥參考目錄(2021年版)》。本研究對(duì)目錄內(nèi)容的眼科超說明書用藥品種及超適應(yīng)證用藥進(jìn)行了詳述，旨在以充分循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ)，更好地協(xié)助本集團(tuán)各醫(yī)院備案藥品超說明書使用，促進(jìn)合理用藥，保障患者用藥安全。同時(shí)為其他醫(yī)院眼科超說明書用藥提供循證依據(jù)，共同推進(jìn)眼科合理用藥。

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