加味茵陳術(shù)附湯聯(lián)合雙重血漿分子吸附系統(tǒng)與血漿置換治療慢加急性肝衰竭臨床研究

周 琳，周曉玲，馮麗娟

(柳州市中醫(yī)醫(yī)院，廣西 柳州 545001)

慢加急性肝衰竭(Acute-on-chronic liver failure，ACLF)是一種常見的亞急性肝功能失代償?shù)呐R床綜合征，以黃疸、凝血功能障礙、肝性腦病、腹水等為主要特征表現(xiàn)，常易并發(fā)多器官功能衰竭[1-3]。人工肝支持系統(tǒng)(Artificial liver support systems，ALSS)包括雙重血漿分子吸附系統(tǒng)(Double plasma adsorption，DPMAS)與血漿置換(Plasma exchange,PE)，是治療ACLF的一種有效替代方法，ALSS可暫時消除有毒物質(zhì)，降低繼發(fā)性多器官功能衰竭發(fā)病率，有效改善ACLF患者預后，為等待肝移植爭取一定時機[4]。但在臨床應用中發(fā)現(xiàn)，DPMAS+PE在減少ACLF并發(fā)癥、延緩生存期等問題方面還需要解決，而中藥在這方面有其獨特的優(yōu)勢。中藥治療ACLF機制已得到廣泛研究。研究發(fā)現(xiàn)，中藥加味茵陳術(shù)附湯可促進肝組織蛋白質(zhì)合成，減少細胞、組織內(nèi)水鈉潴留，增加血流量，改善肝臟局部微循環(huán)[5-8],有效改善ACLF患者肝功能及臨床癥狀[9]。ACFL屬于急危重癥，病情變化迅速，應將中西醫(yī)優(yōu)勢相結(jié)合，為ACLF治療提供新方案。本研究采用加味茵陳術(shù)附湯聯(lián)合DPMAS+PE方法治療慢加急性肝衰竭，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 兩組共納入患者66例，其中對照組男25例，女8例；平均年齡(50.97±9.03)歲； 76.76%患者因乙型病毒性肝炎進展為ACLF，87.87%ACLF分期為中、晚期。治療組男26例，女7例；平均年齡(51.03±10.65)歲；82.82%ACLF患者病因為乙型病毒性肝炎，87.87%ACLF疾病分期為中、晚期。兩組患者平均住院天數(shù)為18～19 d；人均人工肝次數(shù)2次。兩組患者在性別、年齡、病因、疾病分期、人均人工肝次數(shù)、人均住院天數(shù)方面進行比較，差異無統(tǒng)計學意義 (P>0.05),具有可比性。病例納入標準：①年齡18～70歲；②診斷為慢性肝病或代償性肝硬化基礎(chǔ)上，出現(xiàn)進行性高膽紅素血癥，血清TBil≥10×ULN 或每日上升≥17．1 μmol/L；③凝血功能障礙:血漿凝血酶原活動性(PTA)≤40% (或國際標準化比率≥1.5)；④4周內(nèi)出現(xiàn)肝性腦病或/和腹水等并發(fā)癥[10]。排除標準：①年齡<18歲或>70歲；②合并未控制的糖尿病或高血壓病；③合并慢性心、肺或腎臟疾??；④合并惡性腫瘤包括肝癌；⑤合并嚴重消化道出血；⑥器官移植史；⑦合并人類免疫缺陷病毒(HIV)感染；⑧妊娠期女性。

中醫(yī)診斷標準：參照《中醫(yī)內(nèi)科學》[11]及《中醫(yī)診斷學》第八版教材黃疸有關(guān)的中醫(yī)診斷標準，辨證符合陰黃證(脾腎陽虛，濕淫證)，身目黃染、色黃晦暗；脘腹脹滿，納呆，便溏，或有鼓脹、下肢水腫；神疲畏寒，渴喜熱飲；舌白膩或舌質(zhì)黯淡，有瘀斑，脈沉遲或濡緩。

1.2 治療方法 兩組患者入院后均予護肝降酶、抗感染、HBV感染者抗病毒等常規(guī)基礎(chǔ)治療，同時對基礎(chǔ)疾病及ACFL相關(guān)并發(fā)癥進行治療。

1.2.1 對照組：常規(guī)基礎(chǔ)治療+DPMAS+PE技術(shù)治療。DPMAS+PE技術(shù)治療過程：鎖骨下靜脈或股靜脈建立體外動、靜脈通路，選擇血液濾過(CVVH)模式，旭化成連續(xù)性血液凈化管路連接血漿分離器進行PE治療，每次需置換同型的新鮮冰凍血漿2500～3000 ml，置換時血流量控制在120～150 ml/min。血漿置換后，血漿分離出漿端接血漿膽紅素吸附器(國產(chǎn))(BS330)串聯(lián)血液灌流器(HA330 ml-Ⅱ)進行DPMAS治療，血流流速控制140～150 ml/min，血泵以25～50 ml/min流速驅(qū)動，最后將吸附后血漿及血細胞回輸體內(nèi)。DPMAS+PE治療前均應予0.4%肝素鈉鹽水沖洗管路及血漿分離器，人工肝治療期間常規(guī)應用地塞米松、鹽酸異丙嗪抗過敏，肝素鈉抗凝等；治療全程監(jiān)測生命體征、記24 h出入量、中心吸氧、并根據(jù)病情及實際情況決定給予人工肝治療次數(shù)。

1.2.2 治療組：常規(guī)基礎(chǔ)治療與加味茵陳術(shù)附湯以及DPMAS和PE技術(shù)治療。方藥：茵陳30 g，白術(shù)15 g，制附子、炙甘草各9 g，干姜12 g，肉桂6 g，余隨證加減。中藥統(tǒng)一由柳州市中醫(yī)醫(yī)院制劑室代煎，1劑/d，水煎200 ml,分早晚溫服。連續(xù)服用4周。

1.3 觀察指標

1.3.1 中醫(yī)癥候評分：觀察兩組ACLF患者治療前后乏力、腹脹、納差、黃疸等中醫(yī)癥候并且評判療效。中醫(yī)癥候積分評分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[12]制定，根據(jù)癥狀的輕中重分為4個數(shù)值計分，統(tǒng)計癥候積分之和，總分值越低，治療效果越好。

1.3.2 肝功能、凝血功能：收集并比較治療前后總膽紅素(TBIL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、白蛋白(ALB)、凝血酶原活動度(PTA)、國際標準化比值(INR)。

1.3.3 并發(fā)癥：對比治療期間ACLF患者肝性腦病、感染、出血、肝腎綜合征、電解質(zhì)代謝紊亂等并發(fā)癥發(fā)生率。

1.3.4 安全性評估：排除患者自身相關(guān)基礎(chǔ)疾病，觀察患者治療過程中有無不適癥狀，結(jié)合ACLF患者血常規(guī)及肝腎功能情況評估。

1.3.5 隨訪及計算生存率：隨訪8周，統(tǒng)計隨訪ACLF患者生存情況，計算生存率并進行比較。

1.4 療效標準 比較兩組治療前后中醫(yī)癥候積分，實驗室檢驗及相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生情況等，并結(jié)合《慢加急性肝衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療專家共識》[13]進行療效判定。顯效：黃疸消退明顯，神志明顯改善，乏力、腹脹、納差等癥狀明顯減輕，TBIL較治療前下降50% 或PTA較原水平升高50%。有效：癥狀、體征減輕，TBIL下降25% 或PTA較原水平提高25%。無效：癥狀無改善，TBIL、PTA無改善或加重，放棄治療自動出院?？傆行?顯效率+有效率。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用SPSS 25.0統(tǒng)計學軟件進行分析。計數(shù)資料以[例(%)]表示，采用卡方檢驗；正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t檢驗；不服從正態(tài)分布,則以M(QL,QU)表示，采用秩和檢驗；KaPlan-Meier法計算生存率和中位生存期，采用log-rank檢驗生存率差異；P<0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者臨床療效比較 見表1。經(jīng)人工肝及中藥辨證治療后，治療組總有效率高于對照組，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較 見表2。治療后ACLF患者癥狀較前改善，對照組中醫(yī)癥候有效率60%，治療組有效率為90%，治療組中醫(yī)癥候積分較對照組癥候積分下降明顯，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較[分，M(QL,QU)]

2.3 兩組患者治療前后生化與血清凝血功能指標比較 見表3、4。兩組治療前的肝功能及凝血功能比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后兩組肝功能(TBIL、ALT、AST、ALB)均較前明顯改善(P<0.05)，且治療組TBIL、ALT、ALB改善程度優(yōu)于對照組。治療2周后，兩組患者凝血功能(PTA、INR)均較治療前升高，治療組優(yōu)于對照組，差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表3 兩組患者治療前后生化指標比較

表4 兩組患者治療前后血清凝血功能比較

2.4 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較 見表5。兩組電解質(zhì)紊亂發(fā)生率比較差異具有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，肝性腦病、消化道出血、感染等并發(fā)癥發(fā)生率比較差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，故可見治療組可有效減少電解質(zhì)代謝紊亂發(fā)生。

表5 兩組患者并發(fā)癥發(fā)生情況比較[例(%)]

2.5 兩組患者生存率比較 治療后，對患者進行為期8周隨訪，治療組2、4、8周生存率分別為 96.97%、78.79%、45.45%；對照組的2、4、8周生存率分別是87.88%、60.61%、24.24%。治療組的生存率高于對照組(P<0.05)。

3 討 論

肝衰竭是指慢性肝病進展或短時間內(nèi)出現(xiàn)大量肝細胞變性、壞死，導致肝功能失代償，進而并發(fā)黃疸、出血、感染等急危重癥[14-15]。有關(guān)數(shù)據(jù)表明，ACLF病死率高達40%～60%，并呈上升趨勢；其病理機制復雜，與內(nèi)毒素血癥、免疫損傷及肝細胞缺血缺氧性損傷等多方面因素共同作用相關(guān)[16]。ACLF的治療包括支持治療、病因治療、微生態(tài)調(diào)節(jié)、人工肝、肝移植等。研究發(fā)現(xiàn)[17-18]，肝移植是治療ACLF最有效方式，因肝源稀少等問題影響肝移植在臨床的應用。近年研究發(fā)現(xiàn)[19]，中藥聯(lián)合單一或多種人工肝模式可調(diào)節(jié)人體肝臟代謝,有效減緩ACLF病變速度，減少并發(fā)癥發(fā)生率。因此使得中藥聯(lián)合人工肝治療ACLF越來越受到醫(yī)學研究者的重視及青睞。

古籍中并無肝衰竭記載，結(jié)合其臨床表現(xiàn)及病理特點，肝衰竭歸屬于中醫(yī)學中的“黃疸” “臌脹”等范疇。ACLF患者常有慢性肝病基礎(chǔ)，病程遷延日久，素體脾胃虛弱，外加感受濕邪疫毒或因過服寒涼藥物引起脾陽漸損，導致元陽不足，水濕運化失司，濕濁內(nèi)生，濕從寒化，相互交阻，肝膽失于疏泄，膽汁排泄失常，發(fā)為黃疸，臨床以陰黃居多，因而該病以寒濕阻遏證型多見，病機上多屬于“正虛邪實”。寒濕阻滯為病機之本，濕邪是主要致病因素，正虛是發(fā)病關(guān)鍵，因而治則上當溫補陽氣為本，利濕退黃為標。加味茵陳術(shù)附湯始載于《醫(yī)學心悟》,是由茵陳蒿湯衍化而來，納四逆湯之意，合肉桂、白術(shù)溫腎暖脾，共奏溫中健脾，散寒退黃之功。主治中陽不振，寒濕困阻，膽液浸淫皮膚之黃疸。此方亦符合張仲景對陰黃“于寒濕中求之”之法。朱芳紅等[20]發(fā)現(xiàn)，常規(guī)綜合治療聯(lián)合加味茵陳術(shù)附湯治療ACLF，中藥組改善ACLF患者肝功能、臨床癥狀優(yōu)于單純綜合治療組，故可見加味茵陳術(shù)附湯對改善肝細胞功能具有一定的作用。

本研究運用加味茵陳術(shù)附湯聯(lián)合DPMAS+PE治療ACLF，數(shù)據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，加味茵陳術(shù)附湯聯(lián)合DPMAS+PE治療ACLF總有效率明顯高于單純?nèi)斯じ沃委熃M，可有效延緩肝功能衰竭、改善凝血功能及減少中醫(yī)癥候積分，說明加味茵陳術(shù)附湯聯(lián)合DPMAS+PE能有效治療ACLF患者，且有效改善其臨床癥狀。此外，隨訪患者8周，ACLF患者8周生存率均較對照組升高，加味茵陳術(shù)附湯聯(lián)合人工肝治療能有效提高ACLF患者生存率。綜上所述，加味茵陳術(shù)附湯聯(lián)合DPMAS+PE治療ACLF患者療效顯著，既能減輕患者臨床不適癥狀，改善肝功能、凝血功能，又能提高患者生活質(zhì)量，延緩生存期，有利于患者長期治療。