中醫(yī)藥防治慢性萎縮性胃炎癌變作用機制研究進展

羅 慧,唐梅文,農(nóng)復(fù)香,施智蘭,鐘 爽,李英豪,張晴朗

(1.廣西中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，廣西 南寧 530200；2.廣西中醫(yī)藥大學研究生院，廣西 南寧 530200)

慢性萎縮性胃炎(Chronic atrophic gastritis,CAG)是一種難以治愈的慢性胃部疾患，主要指胃黏膜上皮遭受到多種致病因素破壞，導(dǎo)致固有腺體丟失或萎縮，伴有腸上皮病和(或)異型增生。眾所周知，WHO將CAG視為胃癌前疾病，黏膜腸上皮化及異型增生被證實為胃癌前病變[1-2]。CAG的臨床表現(xiàn)形式多種多樣，主要表現(xiàn)為上腹部脹滿、飽餐感、噯氣反酸、胃部燒灼感及疼痛等胃腸道癥狀，少數(shù)患者表現(xiàn)為惡性貧血、消瘦、焦慮抑郁等癥狀[3]。近年來，中醫(yī)藥對CAG進行了大量的研究，根據(jù)其臨床癥狀表現(xiàn)，中醫(yī)認為CAG屬于“胃脘痛”“胃痞”“嘈雜”等范疇。病機多責之于虛、瘀(郁)、痰、熱、毒相兼為患。中藥作用靶點多，能調(diào)控多種信號通路而發(fā)揮治療作用，能有效阻斷胃黏膜病變向胃癌發(fā)展。本文通過對中醫(yī)藥治療CAG作用機制的相關(guān)文獻進行搜索整理，從抗HP感染、改善炎癥微環(huán)境、修復(fù)胃黏膜損傷、調(diào)控細胞增殖與凋亡、調(diào)節(jié)癌性基因表達、調(diào)控胃腸激素六個方面歸納分析，以期為逆轉(zhuǎn)或延緩CAG進展的研究提供參考。

1 抑制HP感染

幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylori,HP)——革蘭陰性嗜氧菌，是導(dǎo)致胃黏膜炎性改變的關(guān)鍵因素。HP感染與消化道疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，是多種胃腸道疾病的催化劑；有研究證實，胃癌和癌前病變的發(fā)病率與HP感染顯著相關(guān)，且CYP3A4可以預(yù)測HP感染相關(guān)性慢性萎縮性胃炎進展的風險[4-5]。HP感染是導(dǎo)致CAG炎癌轉(zhuǎn)變的主要致病源，當機體被HP侵犯后，胃黏膜在應(yīng)激狀態(tài)下，會激活許多的炎癥因子和大量細胞毒素，產(chǎn)生各種各樣的炎癥反應(yīng)，長期的慢性炎癥刺激會促使胃黏膜組織惡變，最后導(dǎo)致胃腺體萎縮[6]。因此，根除HP可減輕胃黏膜慢性炎癥，同時可降低胃癌的風險。吳德坤等[7]通過對HP陽性的CAG模型大鼠給予安胃湯干預(yù)30 d，研究發(fā)現(xiàn)模型大鼠炎癥反應(yīng)得到有效改善，且HP的陽性率明顯降低，同時能促進胃黏膜修復(fù)，安胃湯治療CAG的機制與調(diào)節(jié)相關(guān)蛋白因子(如AMPK、SREBP1、VEGF-C)水平有關(guān)。白海燕等[8]將120名HP陽性的慢性萎縮性胃炎患者分為兩組，分別予常規(guī)四聯(lián)療法及化濁解毒方治療3個月，結(jié)果發(fā)現(xiàn)單純應(yīng)用常規(guī)四聯(lián)療法的HP根除率為73.3%，化濁解毒方干預(yù)的根除率為88.3%，且復(fù)發(fā)率低，能緩解胃黏膜的損傷程度，其機制與干預(yù)PGⅠ、PGⅡ水平相關(guān)。李慧臻等[9]實驗研究證實，半夏瀉心湯可有效干預(yù)HP陽性的CAG小鼠炎性反應(yīng)，減輕HP的感染癥狀，其作用機制主要是抑制CXCL9、CXCL10及IL-6、IL-17A、IL-22等的表達。

2 改善炎癥微環(huán)境

炎癥反應(yīng)在整個CAG病理演變過程中至關(guān)重要，不同種類的炎性因子(例如IL-1家族、TNF家族等)及炎癥細胞介導(dǎo)通路共同推動了癌癥的動態(tài)演變過程；長期的慢性炎癥能誘導(dǎo)癌癥釋放多種因子，破壞了正常細胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定，進而形成炎癥微環(huán)境。因此積極控制炎癥反應(yīng)，對胃癌的臨床防治意義重大。

2.1 調(diào)節(jié)炎癥因子水平 CAG病理演變過程中，有大量炎癥因子參與，促進了炎癥反應(yīng)的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)變；比如IL-6、IL-1β、TNF-α、NF-κB因子等均參與了各種慢性炎性疾病，是評估機體炎癥程度敏感指標，且與胃黏膜損傷程度正相關(guān)。IL-6、IL-8、TNF-α均為促炎性細胞因子，能夠直接促進腫瘤中性粒細胞的釋放，在癌癥、各種感染性疾病等的發(fā)生發(fā)展過程中扮演著主要角色，故控制腫瘤促炎因子的生物合成活性和表達，對胃黏膜損傷的修復(fù)具有促進作用。徐燕立等[10]對CAG大鼠給予樂胃飲加味方灌胃治療，觀察其對胃黏膜病變的治療作用，結(jié)果顯示樂胃飲加味方對胃黏膜具有保護作用，且可以減輕炎癥反應(yīng)，其機制是降低IL-1、IL-6和TNF-α的水平。林翔英等[11]應(yīng)用健脾清化散瘀飲給CAG大鼠灌胃，觀察其對模型大鼠胃黏膜組織病理改變及炎癥指標的影響，結(jié)果顯示，給予該方干預(yù)的大鼠胃黏膜腺體增多，且炎癥活動明顯減少，其作用機制是抑制TNF-α及NF-κB的表達。

2.2 抑制炎癥介導(dǎo)通路 炎癥細胞作用機制的多樣性主要是炎性細胞分子間相互信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的結(jié)果，其中細胞因子介導(dǎo)作用是其中一個最主要的生物信號相互轉(zhuǎn)導(dǎo)方式。JAK-STAT通道、IRE1-JNK通路和Hedgehog通路是細胞間最重要的信號傳導(dǎo)和鏈傳遞途徑，介導(dǎo)細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的完成。白濤等[12]在三聯(lián)療法的基礎(chǔ)上加予胃康湯治療HP相關(guān)性慢性萎縮性胃炎，觀察患者胃黏膜炎癥控制情況，結(jié)果表示胃康湯對于逆轉(zhuǎn)HP陽性有意義，進而改善炎癥狀態(tài)，其機制主要與調(diào)節(jié)JAK1/STAT3介導(dǎo)通路相關(guān)。李一芳等[13]給予瓜蔞薤白半夏湯加味干預(yù)治療CAG大鼠4周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)模型大鼠胃黏膜炎癥活動明顯降低，其機制是通過下調(diào)JAK2/STAT3通路表達起作用。謝偉昌等[14]應(yīng)用萎胃顆粒治療CAG大鼠，研究發(fā)現(xiàn)其能有效減輕模型大鼠在應(yīng)激狀態(tài)下的炎性活動，對防止CAG向胃癌轉(zhuǎn)化具有積極作用，主要機制是干預(yù)IRE1-JNK通路的活化，下調(diào)IRE1、JNK磷酸化水平。涂文玲等[15]應(yīng)用柴芍六君湯灌胃治療肝郁脾虛型CAG大鼠，評估該方對大鼠胃黏膜病變組織的治療作用，結(jié)果提示經(jīng)該方干預(yù)后的大鼠，腺體萎縮的情況明顯改善，且炎性活動減少，主要機制是調(diào)節(jié)Hedgehog信號通路的活化，下調(diào)相關(guān)炎性細胞因子IL-1、TNF-α的水平。

3 修復(fù)胃黏膜損傷

胃黏膜具有防御保護的功效，主要結(jié)構(gòu)有上皮層、固有層和黏膜基層。慢性炎癥刺激會促使腺體萎縮、黏膜腸化生及異型增生，進而增加癌變的風險。有研究認為前列腺素(PG)、三葉因子家族、ADAM17蛋白可改善胃黏膜病理狀態(tài)，對防止CAG進一步惡化具有積極作用。

3.1 介導(dǎo)前列腺素分泌 PG是一種脂質(zhì)介質(zhì)，主要由花生四烯酸通過環(huán)氧化物水解酶演變而成，其通過調(diào)節(jié)前列腺素E受體抑制胃酸的合成，刺激黏液、碳酸氫鹽的分泌，加強胃黏膜毛細血管的血液流通，增強胃腸平滑肌收縮；PG還可以強化黏膜表面的活性磷脂，有利于黏膜上皮修復(fù)及愈合[16]。前列腺素E2(PGE2)一種胃黏膜保護因子，可以強化胃黏膜的防御機制，在維持胃黏膜的完整性方面意義重大。陳璐等[17]應(yīng)用調(diào)胃飲治療CAG大鼠8周，觀察其對模型大鼠血清中GAS及PGE2干預(yù)情況，研究證實調(diào)胃飲可明顯緩解大鼠胃黏膜病理狀態(tài)，促進黏膜病變組織的修復(fù)，其作用機制與干預(yù)血清PGE2和GAS水平相關(guān)。

3.2 調(diào)控三葉因子家族表達 三葉因子家族(Trefoil factor family,TFF)是胃腸道黏液細胞分泌的一組小分子肽，主要存在于黏液蛋白分泌的囊泡里，參與黏液蛋白的細胞內(nèi)組裝。TFF1、TFF2、TFF3在胃黏膜中表達，參與組織上皮重構(gòu)，促進受損組織的上皮修復(fù)，強化黏膜上皮的防御機制[18-19]。研究證實，TFF1是一種胃腫瘤抑制因子，TFF1缺失可能會誘導(dǎo)IL-6、STAT3、NF-B等促炎信號通路的激活[20]。陶鳴浩等[21]80例CAG患者平均分為治療組及對照組，分別給予參芪桃紅湯、胃復(fù)春片干預(yù)12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)予參芪桃紅湯干預(yù)組，臨床總體療效率將近87.5%，提示該方可有效緩解胃黏膜病理改變，其機制與干預(yù)TFF2的水平有關(guān)。黎冉冉[22]研究發(fā)現(xiàn)，在常規(guī)西藥治療的基礎(chǔ)上加予芪蓮舒痞湯干預(yù)，臨床CAG伴癌前病變的總療效達到93.02%，該方的聯(lián)合應(yīng)用能有效維系胃蛋白酶原的動態(tài)平衡，從而達到保護胃黏膜的療效，其機制與調(diào)控TFF-3、G-17表達有關(guān)。陳詩園等[23]實驗研究表明健胃消脹片能促進胃黏膜病變組織的自我修復(fù)，提升黏膜屏障的防御機制，其作用機制是下調(diào)TFF2、P53及COX-2的水平。

3.3 干預(yù)解聚素-金屬蛋白酶17的水平 解聚素-金屬蛋白酶17(Adisintegrin and metalloproteinase 17,ADAM17)是 ADAM 家族的一員，它的高表達與多種癌性疾病密切有關(guān)，對腫瘤細胞增殖、黏附、凋亡和轉(zhuǎn)移的調(diào)控方面發(fā)揮著重要作用。研究證實，ADAM17通過調(diào)節(jié)Vimentin、N-Cadherin、Snail表達量和EMT相關(guān)蛋白水平，刺激癌細胞 SGC-7901增殖、入侵和轉(zhuǎn)移，對胃癌根治性胃切除術(shù)后復(fù)發(fā)和預(yù)后的預(yù)測有意義[24]。白雪峰等[25]實驗研究證實理中湯可以減緩CAG大鼠胃黏膜萎縮、腸化、異型增生等病理進程，促進黏膜修復(fù)，避免病變的胃組織進一步癌變，其機制是通過干預(yù)ADAM17、EGFR蛋白水平而起作用。

4 調(diào)控細胞增殖與凋亡

胃黏膜上皮細胞增殖和凋亡的平衡是一個復(fù)雜的過程，受大量基因支配，包括增殖細胞核抗原(PCNA)和B淋巴細胞瘤-2基因(Bcl-2)，其中PCNA是細胞DNA合成和修復(fù)的關(guān)鍵因素。研究發(fā)現(xiàn)，PCNA的表達與胃腫瘤漿膜浸潤、肝轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，在彌漫型胃癌中，PCNA的活化程度明顯比腸型胃癌高，且與胃癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)系[26]。Bcl-2是一種抗凋亡癌基因，Bcl-2表達可能與胃黏膜病變組織惡性、胃腫瘤細胞凋亡及淋巴轉(zhuǎn)移有關(guān)[27]。錢元霞等[28]實驗表明，四逆散能有效促進大鼠黏膜腸化生、異型增生的修復(fù)，對CAG癌變的防治有積極作用，主要通過控制PCNA和Bcl-2水平達到治療目的。王浩等[29]實驗表明，芍藥八味湯通過調(diào)控細胞增殖、凋亡，達到緩解CAG大鼠胃黏膜損傷的目的，避免CAG進一步惡化，其作用機制是干預(yù)PCNA的高水平。李鐵軍等[30]實驗研究顯示，安胃湯對調(diào)控細胞增殖和凋亡的動態(tài)平衡，改善胃腺體萎縮有意義，且療效與劑量正相關(guān)，主要機制是通過干預(yù)Bax、Bcl-2等因子水平起作用。

5 調(diào)節(jié)癌性基因表達

原癌基因和抑癌基因動態(tài)平衡是腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵因素，C-myc和NKX6.3癌性基因表達在CAG向GC的轉(zhuǎn)變中起著重要作用。

5.1 調(diào)控C-myc癌基因水平 myc致癌基因是一種轉(zhuǎn)錄因子，過度活化與DNA損傷、凋亡密切相關(guān)；C-myc基因是myc家族的一員，能夠選擇性地活化相關(guān)細胞因子來調(diào)控多種生物過程，通過轉(zhuǎn)錄擴增的方式加速腫瘤發(fā)生發(fā)展。研究顯示，C-myc通過調(diào)控自噬相關(guān)蛋白ATG7的高水平，激發(fā)胃腫瘤細胞的增殖、侵襲[31]。另有研究顯示，C-myc過度激活是影響胃癌后期康復(fù)的獨立危險因素，對胃癌預(yù)后的評估有意義[32]。涂小華等[33]研究發(fā)現(xiàn)四君子湯可以激發(fā)IEC-6細胞增殖，進而促進大鼠黏膜修復(fù)，其機制是通過調(diào)控C-myc及Chk2表達水平，同時調(diào)控多胺信號通路。朱景茹等[34]對肝郁脾虛型CAG大鼠給予柴芍六君湯干預(yù)4周，結(jié)果表明，該方能明顯促進腺體萎縮、腸化的修復(fù)，其機制可能與調(diào)節(jié)C-myc、p53等基因的高表達相關(guān)。

5.2 激活NK6同源框蛋白3的表達 NK6同源框蛋白3(NK6 homeobox protein 3,NKX6.3)是一種腫瘤抑制基因，通過調(diào)節(jié)β-淀粉樣蛋白的含量和胃上皮細胞炎性病變來抑制胃黏膜萎縮。研究表明，NKX6.3是調(diào)控胃黏膜基因組DNA復(fù)制和修復(fù)的重要環(huán)節(jié)，對維持胃上皮細胞基因組穩(wěn)定性有重要意義；NKX6.3的失活可能會激活癌基因，滅活抑癌基因，從而促進胃腫瘤的發(fā)展。田鋒亮等[35]動物實驗應(yīng)用益胃消瘀顆粒干預(yù)CAG大鼠3個月，觀察大鼠胃黏膜病理形態(tài)的改善情況，結(jié)果顯示，給藥劑量越高黏膜萎縮、腸化程度越輕，提示該藥對胃黏膜病理狀態(tài)的逆轉(zhuǎn)有意義，作用機制是通過調(diào)節(jié)NKX6.3水平，調(diào)控Sox2、Cdx2表達相關(guān)。

6 調(diào)控胃腸激素

胃泌素(Gastrin,GAS)和生長抑素(Somatostatin,SS)均為胃腸道多肽激素，主要由消化道內(nèi)分泌細胞和神經(jīng)元釋放。生長抑素是一種多肽類抑制激素，可有效抑制胃泌素、胃酸及組胺分泌，遏制腫瘤生長。GAS由胃竇及十二指腸黏膜的G細胞合成、釋放，以誘導(dǎo)ECL細胞分泌組胺，并激活H2組胺受體以進一步調(diào)控胃酸分泌。因此可以通過調(diào)控GAS、SS的表達水平，進一步強化胃黏膜的保護機制，改善胃腸動力，達到防治CAG癌變的目的。

7 小 結(jié)

中醫(yī)藥通過辨證論治手段，靈活施治，能夠提升HP的根除率；通過調(diào)節(jié)炎癥因子、介導(dǎo)炎癥信號通路等方式改善炎癥微環(huán)境，從而減輕炎癥反應(yīng)；通過調(diào)控細胞增殖與凋亡、調(diào)節(jié)癌性基因表達等方式修復(fù)胃黏膜損傷，阻斷胃黏膜病變向胃癌發(fā)展；還可以調(diào)控胃腸激素，加強胃黏膜的防御機制。CAG的炎-癌轉(zhuǎn)化“慢性胃炎→萎縮性胃炎→萎縮性胃炎伴腸化→異型增生→胃癌”被公認為經(jīng)典的炎-癌轉(zhuǎn)化模型，中醫(yī)藥對于CAG的治療臨床靶點多，不良反應(yīng)相對較少，但由于CAG病理機制復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多變，中醫(yī)藥治療周期長，且缺乏統(tǒng)一的辨證分型，因此，中醫(yī)藥防治CAG的缺點更值得我們重視。現(xiàn)階段，關(guān)于中醫(yī)藥防治CAG向胃癌轉(zhuǎn)變的研究以動物實驗類研究為多，缺少臨床大樣本及遠期療效的研究，且缺少對其研究結(jié)果的總結(jié)歸納。因此，往后應(yīng)注重開展高質(zhì)量、多元化的CAG“炎-癌轉(zhuǎn)化”機制的臨床研究，進一步挖掘中醫(yī)藥逆轉(zhuǎn)或延緩CAG的治療潛力。