中藥外治法治療頭皮型銀屑病的Meta分析*

王 茜，孫雪淞，張麗宏，徐 瑤，王一可

(黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150006)

銀屑病又名“白疕”，俗稱“牛皮癬”，是一種皮損以薄膜現(xiàn)象、上覆鱗屑伴點(diǎn)狀出血，或有不同程度的瘙癢為特征的慢性炎癥性皮膚病?！锻饪拼蟪伞诽岢觯骸鞍庄H膚如疹疥，色白而癢，搔起白疕，俗呼蛇風(fēng)”。皮損可遍及全身各部位，50%～80%的銀屑病患者有頭皮受累，稱為頭皮型銀屑病[1]。作為一種損容性的疾病，其病程遷延反復(fù)發(fā)作給人們生活工作帶來不便的同時(shí)心理造成巨大負(fù)擔(dān)。目前西醫(yī)治療頭皮銀屑病可用糖皮質(zhì)激素、維生素D3衍生物外用，雖能短期獲得療效，但長期使用副作用大，對(duì)頭皮毛囊造成一定的刺激，且患者頭皮的皮脂腺分泌活躍、上覆鱗屑以及頭發(fā)阻擋，難以充分發(fā)揮療效[2]。中醫(yī)藥治療頭皮銀屑病可實(shí)現(xiàn)個(gè)體化治療，其中中藥外用治法通過煎劑外洗、溻漬等治療頭皮銀屑病有療效顯著，有使用毒副作用少、復(fù)發(fā)率低等優(yōu)點(diǎn)。中藥外洗用法可發(fā)揮熱療作用擴(kuò)張毛細(xì)血管，促進(jìn)屏障修復(fù)，軟化鱗屑，提高水合作用從而促進(jìn)藥物吸收，直接作用于皮損以發(fā)散外邪、化瘀解毒、通經(jīng)絡(luò)。目前沒有關(guān)于中藥外治法治療頭皮型銀屑病的Meta分析報(bào)道，本次研究對(duì)納入的已公開發(fā)表的中藥外治法治療頭皮型銀屑病臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)的Meta分析，比較中藥外用治療的臨床療效從而做出系統(tǒng)性評(píng)價(jià)，為臨床治療頭皮型銀屑病提供相關(guān)理論及科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究類型 中藥外用治療頭皮銀屑病患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trials，RCTs)，隨機(jī)方法不限。

1.1.2 研究對(duì)象 明確診斷為銀屑病以頭皮受累為主的患者。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組給予中藥外用(如外洗、熏蒸、溻漬等)或納入聯(lián)合其他常規(guī)基礎(chǔ)治療；對(duì)照組選擇給予空白、安慰劑、市面公認(rèn)療效確切的中藥、西藥或聯(lián)合其它特色治療；

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 主要評(píng)價(jià)指標(biāo)為總有效率。其它結(jié)局指標(biāo)為銀屑病嚴(yán)重程度評(píng)分(PASI或S-mPASI評(píng)分)、不良反應(yīng)、皮膚病生活質(zhì)量指標(biāo)調(diào)查表(DLQI)評(píng)分。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對(duì)象為非頭皮銀屑病患者的文獻(xiàn)。(2)非隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。(3)干預(yù)措施不單一、結(jié)局指標(biāo)不一致、研究質(zhì)量偏低的文獻(xiàn)。(4)重復(fù)發(fā)表和檢出、試驗(yàn)數(shù)據(jù)不全的文獻(xiàn)(如有重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，則保留數(shù)據(jù)最全文獻(xiàn))。(5)醫(yī)學(xué)綜述、個(gè)案報(bào)道、會(huì)議摘要、基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)研究等的文獻(xiàn)。

1.2 檢索方法 計(jì)算機(jī)檢索the cochrane library、web of science、embase、pubMed、中國學(xué)術(shù)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫(Wangfang Data)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)數(shù)據(jù)庫，同時(shí)互聯(lián)網(wǎng)檢索在研試驗(yàn)，與主要作者聯(lián)系獲取原始資料，并進(jìn)行必要的手工檢索作為補(bǔ)充；語種限中、英文。采用關(guān)鍵詞結(jié)合自由詞進(jìn)行檢索，中文檢索方詞為：“頭皮銀屑病”或“頭皮部銀屑病”并含“中醫(yī)”或“中藥”并含“隨機(jī)對(duì)照”或“隨機(jī)”或“RCT”，采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式檢索。英文檢索詞“traditional chinese medicine or chinese herb or chinese medicine AND scalp psoriasis”進(jìn)行初步檢索，后對(duì)納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)等進(jìn)行二次檢索，由兩人獨(dú)立進(jìn)行文章的檢索和納入，有異議請(qǐng)第三人進(jìn)行判斷。檢索時(shí)間為各個(gè)數(shù)據(jù)庫建庫截至2022年3月。

1.3 文獻(xiàn)篩選與資料提取 由兩名評(píng)價(jià)員獨(dú)立互不干擾地根據(jù)上述檢索方法檢索后，對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行篩選。閱讀題目及摘要初步排除明顯不相關(guān)的文獻(xiàn)，然后進(jìn)行全文獲取閱讀，依據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)確定最終納入的文獻(xiàn)，在Excel表格里提取篩選出文獻(xiàn)的第一作者、發(fā)表年份、樣本量、性別、年齡、干預(yù)措施、療程及結(jié)局指標(biāo)。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià) 采用Revman5.3軟件中偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)價(jià)。具體評(píng)價(jià)內(nèi)容包括：(1)隨機(jī)序列生成。(2)分配隱藏。(3)患者和工作人員盲法。(4)結(jié)局評(píng)價(jià)者盲法。(5)結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性。(6)選擇性報(bào)告結(jié)局。(7)其他偏倚。對(duì)每項(xiàng)內(nèi)容進(jìn)行評(píng)估判斷為Low risk低風(fēng)險(xiǎn)、High risk高風(fēng)險(xiǎn)、Unclear risk未知風(fēng)險(xiǎn)，并繪制Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估圖。如在文獻(xiàn)篩選、質(zhì)量評(píng)價(jià)、數(shù)據(jù)提取過程中如產(chǎn)生爭議，由第3人參與討論并最終達(dá)成一致。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.3 軟件進(jìn)行Meta分析。連續(xù)性采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(MD)進(jìn)行分析，二分類變量采用危險(xiǎn)度比(RR)進(jìn)行分析。再進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，以P<0.1為檢驗(yàn)水準(zhǔn)，認(rèn)為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，納入文獻(xiàn)當(dāng)I2≥50%時(shí)認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型(RE)，對(duì)其進(jìn)行敏感性分析，推斷異質(zhì)性來源。當(dāng)I2<50%，表示研究間異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型(FE)。對(duì)于數(shù)據(jù)來源不明確無法判斷異質(zhì)性來源的使用描述性分析。最后使用漏斗圖分析發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 納入研究文獻(xiàn)的基本情況 初步檢索共得385篇文獻(xiàn)，導(dǎo)入Note Express 3.2.0軟件去重后得到201篇文獻(xiàn)，閱讀標(biāo)題摘要后得到142篇文獻(xiàn)，剔除試驗(yàn)數(shù)據(jù)不全、無法查找全文文獻(xiàn)25篇，最終納入17篇文獻(xiàn)，且全為中文。篩選流程圖見圖1。納入基本特征見表1。

圖1 文獻(xiàn)檢索及篩選流程圖

表1 納入研究的基本特征表

2.2 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 共納入17篇隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共1206名患者。(1)隨機(jī)序列的產(chǎn)生：5篇文獻(xiàn)[3，11-14，18]提及隨機(jī)數(shù)字表法，1篇[5]Excel隨機(jī)表格法，1篇[16]數(shù)字抽簽法，均評(píng)為Low risk。其余文獻(xiàn)未描述隨機(jī)方法，評(píng)為Unclear risk。(2)分配隱藏：僅1篇[3]文獻(xiàn)進(jìn)行了信封隱藏，評(píng)為Low risk。其余未提及評(píng)為Unclear risk。(3)受試者和結(jié)局評(píng)估者設(shè)盲：所有文獻(xiàn)均未提及對(duì)受試者和評(píng)估者施盲，但考慮到未使用安慰劑且中、西藥劑型間的差異，認(rèn)為受試者設(shè)盲的可能性不大，故均評(píng)價(jià)為High risk，結(jié)局測量設(shè)盲評(píng)為Unclear risk。(4)結(jié)局資料完整性：2篇文獻(xiàn)[16，18]未說明脫落原因，評(píng)為High risk；1篇文獻(xiàn)[17]報(bào)告對(duì)照組5 例患者，治療組3 例患者脫落，雖然說明原因但樣本量失訪樣本量較大，評(píng)為High risk。1篇文獻(xiàn)[3]治療組有1例因中途外用激素類藥物而脫落，對(duì)照組有2例因外用自覺頭皮灼熱刺癢而脫落，報(bào)告了脫落原因，例數(shù)較少不影響效應(yīng)值，評(píng)為Low risk；1篇[8]結(jié)局指標(biāo)PASI評(píng)分報(bào)道不完整，評(píng)為High risk；其余研究數(shù)據(jù)完整，均評(píng)為Low risk。(5)其他偏倚來源：1篇文獻(xiàn)[3]報(bào)道未做安全性評(píng)價(jià)，缺乏隨訪工作等，1篇文獻(xiàn)[6]報(bào)道未對(duì)患者中醫(yī)證候進(jìn)行量化評(píng)分，評(píng)為High risk，其余15篇文獻(xiàn)均未描述其他偏倚可能，評(píng)價(jià)為Unclear risk。

圖2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

2.3 Mate分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 共16項(xiàng)研究[3-16，18，19]報(bào)道了總有效率，共1102例患者。3篇研究總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)，其余研究總有效率=(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù))/總例數(shù)，為方便統(tǒng)計(jì)，統(tǒng)一為后式。數(shù)據(jù)分析顯示各研究異質(zhì)性較高(P=0.004，I2=55%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，表明治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR=1.31，95%CI(1.7～1.47)，P<0.00001]。對(duì)各研究進(jìn)行逐一剔除進(jìn)行敏感性分析后，發(fā)現(xiàn)排除沈鳳后剩余組間異質(zhì)性非常小(P=0.33，I2=11%)，該研究是導(dǎo)致異質(zhì)性的來源，此研究顯示對(duì)照組哈西奈德組有效率高于治療組復(fù)方黃柏液，但其差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0.95，P>0.05)，療效相當(dāng)，治療組無不良反應(yīng)。見圖3。

圖3 總有效率森林圖

2.3.2 PASI 評(píng)分 有16篇文獻(xiàn)的結(jié)局指標(biāo)報(bào)告了PASI評(píng)分情況，研究間異質(zhì)性大(P<0.00001，I2=97%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，結(jié)果顯示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(MD=-1.52，95%CI：-2.086～-0.96)，表明治療組改善患者銀屑病皮損嚴(yán)重程度臨床效果優(yōu)于對(duì)照組。按照觀察的4周、6周和8周療程對(duì)PASI評(píng)分進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示P=0.98>0.05，各組療程對(duì)比間無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步探索異質(zhì)性來源，逐一去除各項(xiàng)研究觀察異質(zhì)性變化，其合并效應(yīng)量未反轉(zhuǎn)，推斷異質(zhì)性來源可能與評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)的主觀性較大有關(guān)。見圖4、圖5。

圖4 PASI評(píng)分森林圖

圖5 PASI評(píng)分亞組分析森林圖

2.3.3 不良反應(yīng) 14篇文獻(xiàn)報(bào)道了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，共1010名患者。各研究間無異質(zhì)性(P=0.55，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)量分析，結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[RR=0.47，95%CI(0.29，0.76)，P=0.002<0.05]，提示治療組用藥與對(duì)照組對(duì)比副作用小，不良反應(yīng)少。

圖6 不良反應(yīng)森林圖

2.3.4 發(fā)表偏倚分析 對(duì)納入17篇研究的總有效率進(jìn)行漏斗圖繪制，結(jié)果顯示左右分布較不對(duì)稱。提示可能存在發(fā)表偏倚或文章質(zhì)量偏低。

圖7 總有效率發(fā)表偏倚漏斗圖

2.3.5 描述性分析 2篇文獻(xiàn)唐娟、燕林霞報(bào)道了DLQI評(píng)分，治療后DLQI評(píng)分均下降，且治療組生活質(zhì)量改善優(yōu)于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2篇文獻(xiàn)李冰冰劉銘報(bào)道了Scalpdex評(píng)分，用藥后患者癥狀、功能、情感評(píng)分較入組時(shí)均有改善(P<0.05)，且治療組的評(píng)分低于對(duì)照組。劉燕婷、燕林霞、李居住3篇文獻(xiàn)報(bào)道了馬拉色菌檢出率，其中治療組患者用藥后皮損培養(yǎng)馬拉色菌陽性率均低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)

3 討論

頭皮銀屑病的發(fā)病機(jī)制尚未明確，其潛在機(jī)制與頭皮的毛發(fā)結(jié)構(gòu)、免疫、代謝障礙、真菌感染等有關(guān)。頭皮是銀屑病的好發(fā)部位，常常伴有劇烈瘙癢和束狀發(fā)，鱗屑表面混雜有皮脂而呈灰黃色，嚴(yán)重影響美觀及人們的生活質(zhì)量。目前西醫(yī)治療使用皮質(zhì)類固醇激素、VitD3衍生物、焦油煤制劑、抗真菌藥物等，但有致頭皮干燥萎縮且不易清洗，刺激頭皮等缺點(diǎn)，故探究出一種最有效的治療方式尤為重要。Feldman等[20]指出適當(dāng)?shù)乃幬飫┬湍茉黾踊颊叩囊缽男?，洗劑和溶劑等劑型相比于軟膏等黏稠性高的劑型使用方便且不影響美觀，患者更易于接收。從納入的文獻(xiàn)上看，臨床多應(yīng)用中藥熏洗治療頭皮銀屑病。其利用藥液本身滲透作用及藥液的溫度，作用于患者頭部直達(dá)病所，通過皮膚孔竅深入腠理，疏通經(jīng)絡(luò)，起到清熱解毒、祛風(fēng)止癢、化瘀和血等作用，易于清洗，軟化鱗屑，且中藥安全天然毒副作用較小，實(shí)為臨床上有效治療頭皮銀屑病的方法[21]。因此本研究納入臨床上應(yīng)用中藥外治治療頭皮銀屑病的病例，經(jīng)篩選后系統(tǒng)評(píng)價(jià)從而提供客觀的治療頭皮銀屑病的標(biāo)準(zhǔn)。

本研究meta分析結(jié)果顯示，中藥外治在治療頭皮銀屑病時(shí)可一定程度改善患者的皮損嚴(yán)重程度，其PSAI評(píng)分低于對(duì)照組。總有效率方面治療組用中藥外治優(yōu)于對(duì)照組，但不良反應(yīng)低于對(duì)照組。另外有4篇研究涉及對(duì)患者生活質(zhì)量的評(píng)價(jià)，均顯示中藥外用可改善患者生活質(zhì)量。有3篇研究顯示中藥外治可降低馬拉色菌的陽性率。因此，基于目前的研究報(bào)道，中藥外用在提高臨床療效方面確有優(yōu)勢，且安全不良反應(yīng)少，相比于大多用卡波三醇軟膏外涂更易于被患者接受，值得臨床推廣應(yīng)用。

但本研究也存在不足之處：(1)因中藥外治法為我國的傳統(tǒng)用法，未檢索出國外相關(guān)的文獻(xiàn)，可能存在發(fā)表偏倚。(2)納入的文獻(xiàn)質(zhì)量普遍不高，研究設(shè)計(jì)方法學(xué)質(zhì)量不高。未有嚴(yán)格的頭皮銀屑病分型，不能體現(xiàn)辨證論治。僅7 篇提及具體隨機(jī)方法，且都是單中心研究，均未提及盲法，僅1篇提及分配隱藏。(3)研究樣本量普遍偏低，研究缺乏病例隨訪，基本未提及復(fù)發(fā)率，因?yàn)獒槍?duì)長期療效缺及安全性乏驗(yàn)證。(4)漏斗圖提示存在發(fā)表偏倚，這可能與作者及期刊更偏向于發(fā)表陽性結(jié)果有關(guān)。只檢索了公開發(fā)表的文獻(xiàn)，未查找相關(guān)灰色文獻(xiàn)[22]。(5)因此需開展嚴(yán)格涉及的大樣本、多中心RTC研究，并依據(jù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果制定統(tǒng)一的臨床應(yīng)用指南，為進(jìn)一步發(fā)揮中藥外治法特色治療頭皮銀屑病提供更有力的、高質(zhì)量的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。