熊磊教授治療女童性早熟用藥規(guī)律研究*

夏 杰，劉 潔，尹蔚萍△

(1.云南省中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650021；2.云南中醫(yī)藥大學第一臨床醫(yī)學院，云南 昆明 650500)

中樞性性早熟(central precocious puberty，CPP)是一種兒科常見的內(nèi)分泌疾病，是由于下丘腦-垂體-性腺(HPG)軸功能提前啟動而導致女孩8歲前，男孩9歲前出現(xiàn)內(nèi)外生殖器官快速發(fā)育及第二性征呈現(xiàn)[1]。女孩約為男孩的5～10倍[2]。CPP導致性成熟提前、骨骼生長潛能受損，同時對患者的社會心理產(chǎn)生不利影響。隨著社會發(fā)展，我國兒童性早熟發(fā)病呈升高趨勢[3]。熊磊教授為第六、七批全國老中醫(yī)藥專家學術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導老師、岐黃學者，對女童性早熟提出“從肝論治、整體調(diào)治、分期辨治”的治療理念，臨證效佳[4]。本文通過對熊磊教授診治女童性早熟的臨床資料進行回顧，旨在應(yīng)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)，總結(jié)其治療女童性早熟的核心處方及用藥規(guī)律，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 研究資料來自于熊磊教授2019年1月—2022年1月在云南省中醫(yī)醫(yī)院名醫(yī)館、云南中醫(yī)藥大學門診部診治的115名女童CPP的處方178首。年齡6～9.5歲，平均年齡(7.23±2.45)歲；病程1～16個月，平均病程(3.51±2.52)個月。

1.2 診斷標準 符合《中樞性性早熟診斷與治療共識(2015)》[5]及第八版《諸福棠實用兒科學》中CPP的診斷標準。(1)女孩8歲前出現(xiàn)第二性征發(fā)育，首發(fā)表現(xiàn)為女孩出現(xiàn)乳房增大。(2)年生長速率高于正常兒童。(3)骨齡超過實際年齡1歲及以上。(4)B超顯示女孩子宮、卵巢容積增大，可見多個直徑>4 mm的卵泡。(5)血清促性腺激素及性激素達青春期水平。(6)除外其他內(nèi)分泌及顱內(nèi)疾病引起的性早熟。

1.3 納入標準 符合女童CPP的診斷標準；在云南省中醫(yī)醫(yī)院名醫(yī)館、云南中醫(yī)藥大學門診部接受治療且相關(guān)病例資料完善者。

1.4 排除標準 不符合診斷標準者；患兒基本資料采集不完整或不明確；病歷記錄不完整；合并有其他疾病者。

1.5 數(shù)據(jù)庫建立 用Excel建立數(shù)據(jù)庫，采用雙人對照錄入，將178張?zhí)幏降牟±畔?，包括患兒的個人信息、診斷用藥，方名、藥名、四氣五味、歸經(jīng)等信息。其中以《中華人民共和國藥典》(2020版)為標準，以《中藥學》(中國中醫(yī)藥出版社，第七版)和《滇南本草》[6]為補充，按標準規(guī)范中藥的名稱、功效、性味歸經(jīng)等。

規(guī)范藥物名稱：甲珠統(tǒng)一為穿山甲、丹皮統(tǒng)一為牡丹皮、龜板統(tǒng)一為龜甲、旱蓮草統(tǒng)一為墨旱蓮、藿香統(tǒng)一為廣藿香、扁豆統(tǒng)一為白扁豆、炙遠志統(tǒng)一為遠志、金龍膽草統(tǒng)一為龍膽、煅牡蠣統(tǒng)一為牡蠣、枸杞統(tǒng)一為枸杞子、生麥芽統(tǒng)一為麥芽、生甘草統(tǒng)一為甘草、龍膽草統(tǒng)一為龍膽等。

數(shù)據(jù)量化：每味中藥所對應(yīng)的四氣五味、歸經(jīng)采用二值量化處理，賦值情況：無=0，有=1。

1.6 統(tǒng)計學方法 信息錄入Excel軟件，建立藥物電子數(shù)據(jù)庫，并采用SPSS22.0對藥物頻次進行描述性統(tǒng)計；藥物潛在關(guān)聯(lián)規(guī)則進行分析采用Weka3.8軟件；采用Cytoscape 3.6.1對所得關(guān)聯(lián)規(guī)則進行網(wǎng)絡(luò)視圖制作。

2 結(jié)果

2.1 高頻藥物分析 178張中藥處方中含中藥102味，累計使用中藥總頻次2670次，藥性總頻次2670次，藥味總頻次3776次，歸經(jīng)總頻次4829次。見表1。

表1 高頻藥物使用分布表(前20味藥物)

2.2 性味歸經(jīng)分析 102味中藥中包含了寒、溫、平、涼、熱5種藥性，寒性藥最多，其次為溫性、平性藥物；苦味藥使用頻次最多，甘、辛味藥次之。其中單味藥物可有多種藥味，歸多經(jīng)，但取決于第一藥味及歸經(jīng)。由表可見，使用最多的是入肝經(jīng)藥物，其次為脾經(jīng)、腎經(jīng)。見表2、表3、表4。

表2 藥性占比表

表3 藥味占比表

表4 歸經(jīng)占比表

2.3 功效歸類分析 102味中藥中包含補陰藥、補氣藥、清熱瀉火藥、補血藥等28類。見表5。

表5 功效歸類分布表

2.4 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 兩種藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，支持度>45%，置信度>85%，最大支持度為79.13%，最大置信度為100%，共有30種藥物組合。見表6。

表6 藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則表

2.5 高頻中藥聚類分析 按最小支持度45%，最小置信度85%進行分析，得出藥物規(guī)則配伍，采用網(wǎng)絡(luò)視圖的方式將藥對關(guān)聯(lián)規(guī)則展示出來。具體結(jié)果詳見圖。圖中實線越粗，表示支持度越高。其中支持度最高的藥對是白芍-柴胡、白芍-茯苓，其次是夏枯草-柴胡、夏枯草-白芍、夏枯草-茯苓，接下來是當歸-柴胡、女貞子-白芍、女貞子-柴胡、女貞子-茯苓、墨旱蓮-女貞子、墨旱蓮-白芍、墨旱蓮-柴胡、墨旱蓮-柴胡。由此可見，導師用藥中以清肝熱、養(yǎng)肝血、滋補肝腎的藥物使用最多。見圖1。

圖1 高頻中藥聚類分析圖

3 討論

中醫(yī)古籍并無“性早熟”病名記載，但性早熟的相類癥狀可見于“乳疬”、“月經(jīng)先期”等疾病中。性早熟為國家中管局第一批優(yōu)勢病種之一，在全國范圍開展中醫(yī)臨床路徑。近年來，中醫(yī)藥治療CPP療效較好，采用中醫(yī)藥治療兒童性早熟具有優(yōu)勢與特色[7-8]。目前研究表明，性早熟早期采用中醫(yī)辨證為主的干預(yù)措施，能減慢甚至逆轉(zhuǎn)患兒轉(zhuǎn)化為快速進展型性早熟的過程，從而延緩骨齡超前和生長潛力受損的趨勢[9]。本研究采用統(tǒng)計分析及關(guān)聯(lián)規(guī)則等方法，提煉出熊磊教授對女童CPP的處方用藥特點。

3.1 從肝論治，疏肝滋腎 中醫(yī)認為相火妄動是導致性早熟發(fā)生的根本。腎為先天之本，腎中精氣盛衰與小兒生長發(fā)育密切相關(guān)，且腎藏相火，早用久用瀉腎之藥有礙患兒生長發(fā)育。《小兒藥證直訣》指出：“肝有相火，有瀉而無補；腎有真水，有補而無瀉?！毙芾诮淌诨凇案文I同源”理論，認為肝和腎互根互用，虛實相連，從肝論治本病，靈活采用疏肝清肝柔肝養(yǎng)肝之法，疏其肝氣、清其肝火、養(yǎng)其肝血以達“瀉子護母”之效。且小兒生理特點為“腎常虛”，或先天不足，或后天攻伐，或久病腎陰耗損，無以制陽，兼可致相火妄動，故臨證要兼顧滋陰補腎。

通過高頻藥物分析、關(guān)聯(lián)分析和聚類分析，用藥頻次≥50%的中藥依次是：柴胡、白芍、白術(shù)、茯苓、當歸、薄荷、夏枯草、女貞子、旱蓮草、丹皮、梔子、赤芍。契合熊磊教授臨證擅用逍遙散合二至丸加減治療女童性早熟的遣方用藥特點，體現(xiàn)了治療本病“從肝論治、疏肝滋腎”。

102味中藥中使用最多的是入肝經(jīng)藥物，占26.51%；其次為脾經(jīng)、腎經(jīng)，分別占15.09%、14.65%。藥物中包含了寒、溫、平、涼、熱5種藥性，寒性藥最多，占62.24%，其次為溫性、平性藥物，分別占41.39%、21.22%；苦味藥使用頻次最多，占33.27%，甘、辛味藥次之。體現(xiàn)了熊磊教授治療本病多用清、瀉之法，從肝入手，肝腎同調(diào)，重視顧護小兒脾胃的治療思路。此外，所用中藥中包含補陰藥、補氣藥、清熱瀉火藥、補血藥，使用頻次前20位占90味藥，累計占用藥頻率98.39%，體現(xiàn)導師治療女童CPP治法多樣，或養(yǎng)或清，或瀉或補，皆隨病機而變。

3.2 就地取材，擅用本土藥 表2-1中高頻藥物藍花參、紅土瓜出自《滇南本草》，為熊磊教授治療女童CPP的常用藥對，藍花參，味甘性平入脾肺肝經(jīng)，功具除虛熱、益氣健脾，以甘益元氣，而虛熱自除也；紅土瓜，味甘性平入脾胃二經(jīng)，功具健脾胃、生津液；此二藥藥食同源，合用功具有健脾平肝、生津虛熱之效。體現(xiàn)了其作為滇中名醫(yī)，擅于因地制宜，就地取材，重視肝脾同調(diào)。

3.3 擅用芳香，調(diào)攝情志 目前研究表明早發(fā)育更易引起功能性表現(xiàn)(如胃痛、頭痛等)、抑郁癥狀、性接觸等心理行為問題，女孩易出現(xiàn)酗酒、性行為等[6]。熊磊教授臨證十分注重疏導患兒情緒，擅用芳香之品，理氣、疏郁、開竅。從高頻藥物分析中得出，芳香類藥物薄荷、佛手、石菖蒲等使用頻率較高。芳香藥物的揮發(fā)性成分對中樞神經(jīng)系統(tǒng)具有雙向調(diào)節(jié)的作用，通過調(diào)節(jié)腦興奮與抑制的平衡，使中樞神經(jīng)的功能恢復正常，具鎮(zhèn)定催眠、醒腦開竅之效，可用于失眠、抑郁、偏頭痛等[10-12]。

通過對熊磊教授治療的115例女童性早熟臨床病例的分析和數(shù)據(jù)挖掘，初步揭示了熊磊教授臨床辨治女童性早熟的診療規(guī)律，為總結(jié)和傳承熊磊教授的學術(shù)思想和臨證經(jīng)驗提供了數(shù)據(jù)支撐，豐富了中醫(yī)辨治女童性早熟的理論依據(jù)。