基于數(shù)據(jù)挖掘的中藥復(fù)方專利治療偏頭痛的用藥規(guī)律

劉興華，方夢(mèng)冰，林長(zhǎng)峰，林興棟

偏頭痛是一種常見(jiàn)的慢性神經(jīng)血管性疾病，以反復(fù)發(fā)作，持續(xù)4～72 h、一側(cè)或雙側(cè)搏動(dòng)性頭痛表現(xiàn)為主，且多發(fā)生于偏側(cè)頭部，可伴惡心、嘔吐、畏光和畏聲等癥狀[1]。2019年全球疾病負(fù)擔(dān)研究結(jié)果顯示，偏頭痛是全球致殘的第二大原因，在年輕婦女中位居第1位[2]。2017年我國(guó)頭痛癥病人約有4.827億例，占總?cè)丝诘?4.7%，偏頭痛給病人帶來(lái)了沉重的心理負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響其生活質(zhì)量[3]。對(duì)于偏頭痛的治療，西醫(yī)推薦使用β受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑、曲坦類、非甾體類抗炎藥(NSAIDs)等藥物為主，服藥后病人癥狀雖能緩解，但會(huì)產(chǎn)生不同程度的嘔吐、嗜睡、疲倦等不良反應(yīng)，不建議長(zhǎng)期使用[4]。偏頭痛可歸屬于中醫(yī)學(xué)“頭痛”“頭風(fēng)”等范疇，中醫(yī)辨證論治臨床效果明顯[5]。國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)中公布的治療偏頭痛的中藥復(fù)方多數(shù)在臨床中確有療效且廣泛使用，本研究通過(guò)對(duì)國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)建庫(kù)以來(lái)的中藥復(fù)方治療偏頭痛的專利進(jìn)行分析，以期探索其用藥規(guī)律，為臨床研發(fā)高效新方奠定基礎(chǔ)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源 登錄中國(guó)專利公布公告網(wǎng)(http：//epub.sipo.gov.cn/)，進(jìn)入高級(jí)查詢界面，檢索時(shí)間：數(shù)據(jù)庫(kù)建立至2020年12月1日；“專業(yè)類型”中勾選“發(fā)明公布”“發(fā)明授權(quán)”，“文本”名稱中填寫“偏頭痛and中藥”“偏頭痛and草藥”，點(diǎn)擊查詢進(jìn)行檢索。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)中公布的國(guó)內(nèi)與治療偏頭痛相關(guān)的中藥復(fù)方，方藥信息完備，藥物組成最少2味藥以上，在基礎(chǔ)方上隨證加減的復(fù)方只保留基礎(chǔ)方。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 主要成分為中西藥混合應(yīng)用的復(fù)方、中藥提取物處方、中藥外治復(fù)方、保健品、飲品以及食品類的專利；組方重復(fù)的專利。

1.4 數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)建及整理 依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)，篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的專利復(fù)方，采用雙人雙錄入的方法，將收集到的專利復(fù)方錄入Microsoft Excel 2010軟件中。經(jīng)雙人交叉核對(duì)無(wú)誤后，將Excel文件導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(tái)(V2.2.3)，使用“醫(yī)案標(biāo)準(zhǔn)化”模塊對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。首先參照2020年版《中華人民共和國(guó)藥典》[6]，若未收錄則參考既往版本，若藥典中未收錄，則參考《中華本草》[7]及《中藥學(xué)》[8]對(duì)專利復(fù)方中的藥物名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化。①藥名不規(guī)范，將“川貝”統(tǒng)一規(guī)范為“川貝母”，“蓽拔”統(tǒng)一規(guī)范為“蓽茇”等；②藥物產(chǎn)地及炮制名稱，“滁菊、杭白菊”統(tǒng)一規(guī)范為“菊花”等；③藥物別名及俗稱，如“元胡” 統(tǒng)一規(guī)范為“延胡索”；④對(duì)炮制方法不同而功效不同的中藥分開錄入，如“甘草”和“炙甘草”；⑤對(duì)于在《中華人民共和國(guó)藥典》《中華本草》及《中藥學(xué)》中未收錄的中藥，如香花菜、楔葉葎、歪頭菜、天布羅、碎米柴、石香葇、山大顏等，考慮臨床診治過(guò)程中運(yùn)用較少，不予錄入。

1.5 數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及分析 ①將錄入的Excel文件導(dǎo)入古今醫(yī)案云平臺(tái)(V2.2.3)，運(yùn)用古今醫(yī)案云平臺(tái)中的“數(shù)據(jù)挖掘分析”模塊對(duì)中藥頻數(shù)、性味歸經(jīng)及功效分類進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析；②采用IBMSPSS Modeler 18.0 軟件，運(yùn)用其 Apriori 算法對(duì)中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析并構(gòu)建藥物關(guān)聯(lián)網(wǎng)狀圖；③運(yùn)用 SPSS Statistics 26.0軟件進(jìn)行聚類分析，并進(jìn)行KMO檢驗(yàn)和Bartlett球形檢驗(yàn)，提取其公因子，進(jìn)行因子分析。

2 結(jié) 果

2.1 專利公布情況 根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，檢索到中藥復(fù)方專利405項(xiàng)，最終納入專利280項(xiàng)，申請(qǐng)時(shí)間為1993年2月—2019年11月，按照年份統(tǒng)計(jì)專利數(shù)目，近9年申請(qǐng)的專利數(shù)占84.64%，其中2015年最多有53項(xiàng)，之后呈平穩(wěn)下降的趨勢(shì)。詳見(jiàn)圖1。

圖1 國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)治療偏頭痛中藥復(fù)方專利申請(qǐng)情況

2.2 納入藥物統(tǒng)計(jì) 280條專利中共包含藥物602種，中藥總使用頻數(shù)為3 651次，單項(xiàng)專利中藥物數(shù)目最多有52味，最少有2味，平均每首專利方中包含13.03味中藥。頻次≥28次的中藥降序排列，共得到中藥32種，其中頻率≥28%的有川芎、白芷、天麻、甘草、當(dāng)歸、白芍、防風(fēng)；對(duì)頻次≥28次的中藥進(jìn)行功效分類，發(fā)現(xiàn)中藥類別中頻率≥15%的有4類：活血化瘀藥7味、發(fā)散風(fēng)寒藥5味、息風(fēng)止痙藥5味、發(fā)散風(fēng)熱藥5味。詳見(jiàn)表1、表2。

表1 高頻中藥頻次統(tǒng)計(jì)(頻次≥28次，頻率≥10.00%)

表2 高頻中藥功效統(tǒng)計(jì)(頻次≥28次，n=1 845)

2.3 中藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì) 對(duì)中藥進(jìn)行性味歸經(jīng)分析，四氣五味依次降序排列(見(jiàn)表3)，藥物歸經(jīng)依次遞減排序(見(jiàn)圖2)。可知中藥復(fù)方專利治療偏頭痛中藥藥性以溫、平、微寒為主，溫?zé)犷惗嘤诤疀鲱愃幬铮逦兑孕?、甘、苦最多?jiàn)，歸經(jīng)以肝、肺經(jīng)最多。

表3 中藥四氣五味統(tǒng)計(jì) 單位：次

圖2 中藥歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)

2.4 關(guān)聯(lián)規(guī)則統(tǒng)計(jì) 采用SPSS Modeler 18.0 web關(guān)系模型繪制偏頭痛的用藥整體網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)規(guī)則圖，通過(guò)線條的粗細(xì)和虛實(shí)來(lái)表達(dá)藥物鏈接關(guān)系的強(qiáng)弱變化(見(jiàn)圖3)。然后運(yùn)用該軟件Apriori 模塊，將支持度設(shè)置為11%，置信度為70%，最大前項(xiàng)數(shù)為1，共得到26條關(guān)聯(lián)規(guī)則藥對(duì)，詳見(jiàn)表4，對(duì)處方中高頻使用的中藥進(jìn)行三階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，將支持度設(shè)置為15%，置信度為75%，得到6對(duì)3味藥組的關(guān)聯(lián)規(guī)則，詳見(jiàn)表5。相同的方法進(jìn)行四階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，將支持度設(shè)置為10%，置信度為75%得到9對(duì)4味藥組的關(guān)聯(lián)規(guī)則，詳見(jiàn)表6。提升度均設(shè)置為>1。藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析中，最常見(jiàn)的為川芎-白芷、川芎-天麻等；3味藥組中置信度最高的為川芎→白芍、白芷；支持度最高的為川芎→天麻、白芷；4味中藥中聯(lián)系緊密的為防風(fēng)→羌活、白芷、川芎，細(xì)辛→羌活、白芷、川芎等。

圖3 高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖

表4 藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表5 三階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

表6 四階關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.5 聚類分析 運(yùn)用SPSS Statistics 26.0 系統(tǒng)聚類法中的二分類變量資料的Ochiai算法，對(duì)頻次≥30次的30味中藥進(jìn)行聚類分析，生成樹狀聚類圖(見(jiàn)圖4)。以20為分界，分類提取樹狀圖，結(jié)合中醫(yī)理論，最終選取7個(gè)藥組，詳見(jiàn)表7。

2.6 因子分析 運(yùn)用SPSS Statistics 22.0對(duì)頻次≥68次中藥進(jìn)行因子分析，Bartett球型檢驗(yàn)，F(xiàn)=290.614(P<0.001)，KMO=0.719，表明數(shù)據(jù)相關(guān)性強(qiáng)，適合進(jìn)行因子分析。高頻藥物之間因子分析碎石圖見(jiàn)圖5。采用主成分分析法，進(jìn)行Kaiser正態(tài)化的正交旋轉(zhuǎn)法，旋轉(zhuǎn)在20次迭代后已收斂；旋轉(zhuǎn)后有5個(gè)主成分特征根>1，累計(jì)總方差為67.36%，載荷系數(shù)>0.4 的中藥變量組成公因子，共提取出 5個(gè)公因子，詳見(jiàn)表8。

圖4 中藥復(fù)方專利組方聚類分析樹狀圖

表7 聚類分析樹狀圖中藥組合提取結(jié)果

圖5 高頻藥物之間因子分析碎石圖

表8 專利復(fù)方中中藥因子分析

3 討 論

偏頭痛在中醫(yī)古代文獻(xiàn)中多被稱為“偏頭風(fēng)”“偏正頭風(fēng)”“腦風(fēng)”等，屬于“頭痛”“頭風(fēng)”范疇[9]?！邦^痛”最早見(jiàn)于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，按病因分為外感和內(nèi)傷兩大類，外感以風(fēng)、寒、濕、熱為主，而內(nèi)傷常見(jiàn)氣、血、痰、瘀、虛，引起頭部脈絡(luò)不通，不通則痛；經(jīng)脈失養(yǎng)，不榮則痛，偏頭痛的治療可依循“頭痛”進(jìn)行辨證論治[10]。本研究基于國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)中治療偏頭痛的專利復(fù)方，運(yùn)用關(guān)聯(lián)規(guī)則分析及復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)分析等統(tǒng)計(jì)分析方法對(duì)其進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。

本研究檢索結(jié)果顯示，280條專利中共包含藥物602種，高頻藥物(頻次≥28次)共32味，總計(jì)使用1 845次，占總頻次(3 651次)的50.53%，可見(jiàn)治療偏頭痛的用藥較為集中，其功效多為活血化瘀、祛風(fēng)解表、息風(fēng)止痙類，根據(jù)中藥性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)，用藥整體以辛溫類藥物為主，入肝經(jīng)居多，辛以散之，溫以通之，正合不通則痛，不榮則痛之病機(jī)，而頻次分析中前3位的藥物為川芎、白芷、天麻。川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛，上行巔頂，下走血海，旁通四肢，為血中氣藥，頭痛之要藥[8]，其有效成分川芎揮發(fā)油可通過(guò)提高痛閾值，拮抗鈣離子，降低外周血內(nèi)皮素、5-羥色胺含量等，從而有效治療偏頭痛[11]。白芷解表散寒、祛風(fēng)止痛、宣通鼻竅、燥濕止帶、消腫排膿，實(shí)驗(yàn)表明，白芷揮發(fā)油在體內(nèi)可通過(guò)增加中樞腦干促阿片-黑素細(xì)胞皮質(zhì)素原(POMC)信使RNA表達(dá)的陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量以及內(nèi)源性鎮(zhèn)痛物質(zhì)的含量，進(jìn)而激發(fā)內(nèi)源性鎮(zhèn)痛機(jī)制而產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用[12]。天麻息風(fēng)止痙、平抑肝陽(yáng)、祛風(fēng)通絡(luò)，《本草匯言》記載：“天麻主頭風(fēng)，頭痛，頭暈虛旋，癲癇強(qiáng)痙”，其有效成分天麻素通過(guò)下調(diào)血清一氧化氮(NO)、降鈣素基因相關(guān)肽(CGRP)、內(nèi)皮素水平以減輕神經(jīng)源性炎癥反應(yīng)和腦血管攣縮，從而改善偏頭痛病人的臨床癥狀[13]。

為了探究藥物之間的配伍規(guī)律，本研究進(jìn)行了2味藥、3味中藥和4味中藥的關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，以獲知專利復(fù)方中常用的角藥和藥對(duì)。從藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則來(lái)看，以川芎為主，配與其他高頻用藥，再次凸顯川芎治療偏頭痛的首要地位，其中支持度最高的藥對(duì)為川芎→白芷，支持度為43.21%，置信度為83.47%，可知川芎→白芷為治療偏頭痛的基本藥對(duì)，二藥合用，血旺能載氣、氣足能生血，從而使活血通絡(luò)、祛風(fēng)散寒之效倍增[14]?，F(xiàn)代藥理研究亦表明，川芎、白芷合用能增強(qiáng)其有效成分溶出[15]。其中有37個(gè)化學(xué)成分與頭痛治療息息相關(guān)，可通過(guò)調(diào)節(jié)5-羥色胺或作用于炎癥相關(guān)靶標(biāo)等多種途徑治療頭痛[16]。支持度較高的藥對(duì)還有川芎→天麻、川芎→甘草、川芎→當(dāng)歸、川芎→白芍、川芎→防風(fēng)、川芎→細(xì)辛，而在三階、四階關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示，專利復(fù)方常在川芎、白芷的基礎(chǔ)上與祛風(fēng)解表藥、息風(fēng)止痙藥、補(bǔ)血藥合用，即活血祛瘀、解表祛風(fēng)，又養(yǎng)血息風(fēng)，散收相合，以達(dá)活血不傷血，祛邪而不傷正的目的，符合臨床用藥經(jīng)驗(yàn)。進(jìn)一步總結(jié)常用藥對(duì)，可歸納出川芎、白芷、羌活、防風(fēng)/細(xì)辛組合，可視為治療偏頭痛的主要配伍。

聚類分析有助于發(fā)現(xiàn)隱性配伍規(guī)律，因子分析則可篩選出方劑中主要發(fā)揮作用的藥物組合或單藥[17]。C1聚類方中含有紅花、桃仁、當(dāng)歸、地黃、赤芍，為桃紅四物湯加減，發(fā)揮活血養(yǎng)血的功效，《臨證指南醫(yī)案》曰：“大凡經(jīng)主氣，絡(luò)主血，久病血瘀?！睔鉁雠c偏頭痛的發(fā)病關(guān)系密切，活血化瘀為偏頭痛的主要治法之一，臨床研究表明，桃紅四物湯能通過(guò)改善血液流變性、增加腦血流量等起到治療偏頭痛的作用，其效果優(yōu)于鹽酸氟桂利嗪膠囊(西比靈)[18]。若兼有內(nèi)風(fēng)斡旋，經(jīng)絡(luò)阻滯，可考慮合用C6聚類方，地龍、鉤藤平肝息風(fēng)，葛根解肌，延胡索行氣止痛，《本草綱目》記載延胡索：“能行血中氣滯，氣中血滯，專治一身上下諸痛”。諸藥相合以達(dá)通經(jīng)活絡(luò)止痛之效。C2、C4所得聚類方與因子F1、F3、F4所得規(guī)律相似，含有川芎、白芷、細(xì)辛、羌活、防風(fēng)、荊芥，此為川芎茶調(diào)散加減，“風(fēng)為百病之長(zhǎng)”“高巔之上，唯風(fēng)可到”，清代汪昂的《醫(yī)方集解》：“此足三陽(yáng)藥也，羌活治太陽(yáng)頭痛，白芷治陽(yáng)明頭痛，川芎治少陽(yáng)頭痛，細(xì)辛治少陰頭痛，防風(fēng)為風(fēng)藥卒徒，皆能解表散寒，以風(fēng)熱在上，宜于升散也。頭痛必用風(fēng)藥者，以巔頂之上，唯風(fēng)藥可到也?！倍F(xiàn)代網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究亦表明，川芎茶調(diào)散可能通過(guò)多條通路調(diào)控炎癥反應(yīng)、血管收縮等生物過(guò)程進(jìn)而治療偏頭痛[19]，可知風(fēng)邪外襲所致偏頭痛，以解表祛風(fēng)止痛為其治法，選用川芎茶調(diào)散加減。若風(fēng)邪夾痰，阻于經(jīng)絡(luò)，可合用C7聚類，“全蝎、僵蠶、蔓荊子”，即牽正散加減，以達(dá)祛風(fēng)化痰、通絡(luò)止痛之功。C3中白芍、柴胡、甘草、香附為經(jīng)典名方散偏湯中行氣開郁、柔肝止痛的關(guān)鍵配伍，柴胡、香附行氣開郁，芍藥配甘草酸甘化陰，緩急止痛。因子F2與此相似均以調(diào)肝柔肝為關(guān)鍵。C5“天麻、茯苓、半夏”中，既包含經(jīng)典名方二陳湯中茯苓與半夏的配伍，燥濕化痰與利水滲濕相合，合朱丹溪“燥濕滲濕則不生痰”之理，又提醒運(yùn)用天麻平肝息風(fēng)，考慮到內(nèi)風(fēng)為頭痛的致病因素，而從肝論治。此聚類考慮痰濕為其關(guān)鍵致病因素，聚濕化痰，內(nèi)阻脈絡(luò)，不通則痛，顧燥濕化痰為關(guān)鍵。單藥因子F5甘草，考慮其調(diào)和藥性作用，臨床意義不大。本研究發(fā)現(xiàn)專利復(fù)方治療偏頭痛中多以活血化瘀、解表祛風(fēng)、行氣開郁、燥濕化痰為配伍原則，反映出偏頭痛的核心病機(jī)為本虛標(biāo)實(shí)。

本研究基于國(guó)家專利數(shù)據(jù)庫(kù)共納入280首專利復(fù)方，借助古今醫(yī)案云平臺(tái)及SPSS軟件，進(jìn)行頻數(shù)分析、性味歸經(jīng)統(tǒng)計(jì)、關(guān)聯(lián)規(guī)則分析、聚類分析、因子分析等方法統(tǒng)計(jì)研究，得出近25年治療偏頭痛的專利復(fù)方用藥規(guī)律，結(jié)果有一定的創(chuàng)新性和實(shí)際價(jià)值，為研發(fā)高效新方治療偏頭痛奠定前期基礎(chǔ)。但因?yàn)榇蟛糠謱＠麖?fù)方證型信息欠缺、部分未標(biāo)明用藥劑量只標(biāo)明份數(shù)，且專利中并未對(duì)偏頭痛臨床分期治療加以區(qū)分，導(dǎo)致結(jié)果具有一定的局限性。除此之外，我國(guó)中藥專利申請(qǐng)的創(chuàng)新水平較低，以簡(jiǎn)單模仿和低級(jí)重復(fù)為主，多為改進(jìn)型發(fā)明，甚至個(gè)別方案是不成熟的初步想法[20]。這些均使研究的可靠性和精確性不足，需要今后進(jìn)行更全面深層次的研究。