參麥注射液通過MAPK通路改善心源性休克VA-ECMO治療撤機(jī)后病人的心臟保護(hù)作用研究

胡延磊，馮 濤，丁付燕

心源性休克(cardiogenic shock，CS)是指心臟排血量較低引發(fā)的狀況，嚴(yán)重威脅病人的生命[1]。心源性休克多數(shù)是由于急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)引起的較為嚴(yán)重的并發(fā)癥[2]。該疾病往往會(huì)引起多個(gè)臟器的功能損害，甚至?xí)斐蓢?yán)重的內(nèi)環(huán)境紊亂，疾病的發(fā)展較為迅速，屬于預(yù)后較差的一種疾病類型[3]。特別是在 AMI合并心源性休克病人中，即便及時(shí)進(jìn)行了血管再通，病人的死亡率仍舊高達(dá)40%～50%[4]。另外，腦卒中病史、AMI、腎臟損傷等也是心源性休克病人預(yù)后差的原因[5]。靜脈-動(dòng)脈體外膜肺氧合(veno-arterial extracorporeal membrane oxygenation，VA-ECMO)是目前治療心源性休克的主要方法，能夠有效改善心源性休克病人的心功能相關(guān)指標(biāo)，降低心源性休克病人的死亡率。但VA-ECMO病人撤機(jī)后仍有不同程度的心臟損傷[6]。以往的研究表明，參麥注射液具有明顯的抗心源性休克和VA-ECMO治療撤機(jī)后的心肌保護(hù)功能[7]。

參麥注射液主要是由人參、麥冬提純煉制而成，有效成分有人參皂甙、洋參皂甙、洋參黃酮等，對(duì)休克、冠心病、病毒性心肌炎、慢性肺心病、中性粒細(xì)胞減少癥等疾病有很好的治療效果[8]。在臨床上，可以預(yù)防各種原因引起的心肌細(xì)胞損害。參麥注射液還可以改善慢性心力衰竭和冠心病病人的心功能[9]，有效保護(hù)心肌細(xì)胞的缺氧損傷[10]。韓利文等[11]通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)分析表明，參麥注射液治療冠心病的作用靶點(diǎn)包括絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)。有研究顯示，參麥注射液能夠抑制細(xì)胞因子風(fēng)暴，達(dá)到維持心臟功能的平穩(wěn)轉(zhuǎn)態(tài)的目的[12]。本研究探討參麥注射液改善心源性休克在VA-ECMO治療撤機(jī)后的心臟保護(hù)作用的分子機(jī)制，以期提高心源性休克的治療效果，減輕心臟損害程度。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年9月—2021年9月于我院進(jìn)行VA-ECMO治療的心源性休克病人30例，心源性休克診斷標(biāo)準(zhǔn)：病人收縮壓短時(shí)間內(nèi)下降至90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下，舒張壓下降至60 mmHg以下，或者平均動(dòng)脈壓的下降超過30 mmHg，病人的尿量低于0.5 mL/(kg·h)[13]。分為觀察組與對(duì)照組，每組15例。觀察組與對(duì)照組性別、年齡、心率、收縮壓、舒張壓、伴隨疾病比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。本研究獲得我院倫理委員會(huì)審批。

表1 兩組一般資料比較

1.2 病例納入標(biāo)準(zhǔn) ①在我院診斷為心源性休克，并進(jìn)行VA-ECMO治療；②病人家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①心源性休克伴隨腫瘤、甲狀腺、精神系統(tǒng)相關(guān)的疾病者；②由于貧血、感染性疾病、過敏等其他原因所致的休克；③在本研究進(jìn)行前6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過顱腦出血；④肝腎功能不全者；⑤心室的主動(dòng)脈膜無法正常運(yùn)行[14-15]。

1.4 治療方法 觀察組與對(duì)照組病人均采用常規(guī)心電監(jiān)護(hù)、及時(shí)監(jiān)測(cè)血壓波動(dòng)情況、吸氧以緩解心臟缺氧、補(bǔ)充血容量以緩解心臟缺血、地高辛藥物以減輕心力衰竭、多巴胺以增加心臟排血量、去甲腎上腺素以急救補(bǔ)充血容量及緩解心臟缺血、溶栓治療等。觀察組加用參麥注射液(寶雞六盤韻生物科技有限公司)50 mL，加入5%葡萄糖注射液250 mL中靜脈輸注。兩組均治療2周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 一般資料 比較兩組一般資料，包括性別、年齡、心率、收縮壓、舒張壓、伴隨疾病等。

1.5.2 多普勒超聲心動(dòng)圖檢測(cè) 應(yīng)用多普勒超聲心動(dòng)圖測(cè)定觀察組和對(duì)照組病人治療前、治療2周后的左室收縮功能，包括心率、血壓、左心室收縮末期容積(LVESV)、左心室舒張末期容積(LVEDV)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。

1.5.3 MAPK、磷酸化MAPK(p-MAPK)、肌酸激酶同工酶(CK-MB)、肌鈣蛋白I(cTnI)檢測(cè) 于治療2周后，采集觀察組與對(duì)照組病人的靜脈血5 mL，使用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒(濰坊祺翔生物科技有限公司生產(chǎn)，型號(hào)：96T)檢測(cè)血液中MAPK、p-MAPK水平。分別于治療前、治療2周后檢測(cè)觀察組和對(duì)照組病人CK-MB、cTnI水平，應(yīng)用CK-MB的ELISA試劑盒(科順生物科技股份有限公司生產(chǎn)，型號(hào)KS12296)、cTnI的ELISA試劑盒(泉州市睿信生物科技有限公司生產(chǎn)，型號(hào)：48T/96T)進(jìn)行檢測(cè)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療2周后心率、血壓比較 治療2周后，兩組心率、收縮壓、舒張壓比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療2周后心率、血壓比較(±s)

2.2 兩組治療前后左心室功能相關(guān)指標(biāo)比較 兩組治療前LVESV、LVEDV、LVEF比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；觀察組治療后LVESV、LVEDV、LVEF均優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后左心室功能相關(guān)指標(biāo)比較(±s)

2.3 兩組治療前后CK-MB、cTnI水平比較 兩組治療前CK-MB、cTnI水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組CK-MB、cTnI水平較治療前升高，但觀察組升高幅度小于對(duì)照組，治療后CK-MB、cTnI水平低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后CK-MB、cTnI水平比較(±s)

2.4 兩組治療后MAPK、p-MAPK水平比較 觀察組治療后MAPK、p-MAPK水平低于對(duì)照組(P<0.05)。詳見表5。

表5 兩組MAPK、p-MAPK水平比較(±s)

3 討 論

由于人口老齡化加劇，在過去10年中，AMI引起心源性休克的發(fā)病率明顯增加，盡管心血管疾病的管理取得了進(jìn)展，但死亡率仍然很高。近 50%的病人在 90 d內(nèi)死亡[16]。從分子機(jī)制上看，心源性休克不僅是收縮期心肌功能突然下降，而且是多器官功能障礙綜合征，常伴有全身炎癥反應(yīng)、細(xì)胞代謝紊亂[17]。多器官衰竭是循環(huán)分子的來源，例如肌鈣蛋白、肌酐和清蛋白。循環(huán)分子對(duì)心源性休克的診斷具有重要價(jià)值。組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)技術(shù)的進(jìn)步為全身炎癥和心臟終末期器官衰竭的臨床表現(xiàn)提供了更全面的分子譜，并從單一的臨床心電圖、心臟顏色和放射學(xué)信息轉(zhuǎn)向生物標(biāo)志物研究[18]。VA-ECMO 是心源性休克的一種有效治療方法。然而，左心室后負(fù)荷的增加會(huì)進(jìn)一步降低血壓和肺水腫[19]。參麥注射液治療心源性休克療效顯著，且能夠保護(hù)病人的心肌細(xì)胞[20]。但其治療心源性休克及對(duì)心臟的保護(hù)作用機(jī)制還暫不明確。既往有研究顯示，MAPK是參麥注射液治療心源性休克的主要靶點(diǎn)之一[21]。本研究著重探討參麥注射液通過MAPK通路改善心源性休克在VA-ECMO治療撤機(jī)后的心臟保護(hù)作用。

在心源性休克發(fā)生后，病人的心率、血壓均會(huì)出現(xiàn)一定程度的下降趨勢(shì)[22]。本研究結(jié)果顯示，經(jīng)參麥注射液治療后的心源性休克病人心率、血壓明顯得到改善，且優(yōu)于常規(guī)治療的病人，LVESV、LVEDV、LVEF也優(yōu)于常規(guī)治療的病人。這與Li等[23]研究結(jié)論相符。Li等[23]研究顯示，采用參麥注射液治療后，病人心功能有明顯的提高，并且血壓、心率明顯恢復(fù)正常。參麥注射液中的人參能夠起到補(bǔ)氣的作用，麥冬養(yǎng)陰復(fù)脈，該藥物能夠有效調(diào)節(jié)心源性休克病人的血壓，促進(jìn)微循環(huán)，使大腦皮質(zhì)、血管和呼吸中樞興奮。參麥注射液具有抗休克、穩(wěn)定血液循環(huán)、促進(jìn)血壓恢復(fù)的作用，且安全性較好，對(duì)于AMI并發(fā)心源性休克有很好的治療效果。

血清CK-MB、cTnI水平對(duì)于心源性休克病人心肌細(xì)胞損傷有關(guān)鍵的預(yù)示作用，在經(jīng)過一系列治療后，CK-MB、cTnI水平的提高與心源性休克病人的預(yù)后呈負(fù)相關(guān)[8]。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后血清CK-MB、cTnI水平明顯較治療前升高，但參麥注射液治療的病人CK-MB、cTnI水平低于常規(guī)治療的病人。說明參麥注射液能夠促進(jìn)心肌細(xì)胞的修復(fù)，減少心肌損害。這是由于參麥注射液可通過降低細(xì)胞膜 Na+-K+-ATP酶的活性，使 Na+離子與Ca2+離子交換，從而促進(jìn)了Ca2+的內(nèi)流，進(jìn)而增強(qiáng)心肌的收縮力，不僅改善了心肌功能，修復(fù)心肌細(xì)胞，提高LVEF，增加心臟的搏出量，還能夠有效改善微循環(huán)[24]。

既往研究顯示，MAPK為參麥注射液治療心源性休克的調(diào)控通路之一[25]。為進(jìn)一步探究參麥注射液改善心源性休克及保護(hù)心肌細(xì)胞的具體機(jī)制，采集血液檢測(cè)MAPK、p-MAPK水平，結(jié)果顯示，觀察組治療后MAPK、p-MAPK水平明顯低于對(duì)照組，說明參麥注射液可能通過降低MAPK水平改善心源性休克及保護(hù)心肌細(xì)胞。

綜上所述，參麥注射能夠明顯降低MAPK水平，改善病人CK-MB、cTnI水平，并可使心肌細(xì)胞得到保護(hù)，能夠改善病人LVESV、LVEDV、LVEF、心率、血壓等指標(biāo)。參麥注射液在VA-ECMO治療結(jié)束后，可調(diào)節(jié) MAPK途徑，改善心源性休克，從而對(duì)心臟起到一定的保護(hù)作用。但本研究具有局限性，如參麥注射液中作用的靶點(diǎn)及通路較多，還可能干預(yù)其他通路，從而發(fā)揮保護(hù)心臟的作用及改善心源性休克。這些還需要大量細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等進(jìn)一步驗(yàn)證。