溫腎強(qiáng)心方治療陽虛水停夾瘀型心腎綜合征的臨床研究

李劉英，朱鳳亞，車德亞，楊蘭英，曹成建

心腎綜合征(cardiorenal syndrome，CRS)被定義為心力衰竭(heart failure，HF)與腎功能不全相互影響、互為因果、同時(shí)并存的病理狀態(tài)，由一個(gè)器官的急性或慢性的功能障礙引起另一個(gè)器官的急性或慢性的功能障礙，最終均可使機(jī)體多系統(tǒng)、多臟器功能嚴(yán)重受損[1]。研究發(fā)現(xiàn)，1/4的急性失代償性心力衰竭(acute decompensated heart failure，ADHF)病人存在重癥腎功能不全，心臟病和腎臟病之間的交互作用導(dǎo)致心臟和腎臟功能加速惡化，從而增加死亡率[2-3]。相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，29.7%的急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)病人常合并急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)，而35.1%的急性腎損傷病人同時(shí)合并心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)，50%的慢性腎臟病(chronic kidney disease，CKD)病人最終死于心血管疾病[4]。而CRS的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，且治療成本高昂，效果不佳，預(yù)后較差。如何在CRS的診治方面尋找切入點(diǎn)、平衡點(diǎn)，改善CRS病人的心腎功能，防控該疾病的發(fā)生及進(jìn)展，提高生活質(zhì)量，降低再住院率及死亡率，是目前亟待解決的問題[5]。因此，本研究在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用溫腎強(qiáng)心方治療陽虛水停夾瘀型CRS，觀察其臨床療效。

1資料與方法

1.1 臨床資料 選取2018年1月—2019年10月就診于自貢市第一人民醫(yī)院的CRS病人80例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為治療組與對(duì)照組。治療組40例，男28例，女12例，年齡(71.33±7.52)歲； 對(duì)照組40例，男26例，女14例，年齡(70.57±9.24)歲。兩組年齡、性別、美國紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)情況及基礎(chǔ)疾病比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性，詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合Ⅱ型和Ⅳ型慢性CRS的病人[6]；②參照《中國心力衰竭診斷和治療指南》及《實(shí)用腎臟病學(xué)》關(guān)于心力衰竭和腎功能不全的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7-8]；③NYHA心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)[9]；④陽虛水停夾瘀型的中醫(yī)證候診斷參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[10]；⑤15 d內(nèi)未服用過任何中藥。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①Ⅰ型、Ⅲ型及Ⅴ型CRS者；②已進(jìn)行血液透析者；③嚴(yán)重血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定者及重癥感染者；④過敏者或已知對(duì)多種中西藥或食物過敏者；⑤拒絕口服中藥制劑或拒絕服用本研究中相應(yīng)藥物者；⑥妊娠期及哺乳期女性；⑦因存在意識(shí)障礙、精神疾病等不能進(jìn)行交流和評(píng)估病情者；⑧15 d內(nèi)曾服用過中藥。

1.4 治療方法 對(duì)照組給予西藥常規(guī)對(duì)癥治療，包括：①利尿劑、β受體阻滯劑、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)拮抗劑、洋地黃類藥物、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)類藥物[11]；②降壓治療；③維持水電解質(zhì)、酸堿平衡等基礎(chǔ)治療。

治療組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上聯(lián)合使用溫腎強(qiáng)心方，組方：葶藶子30 g，淫羊藿30 g，太子參30 g，黃芪30 g，女貞子20 g，淫羊藿20 g，山萸肉15 g，川芎15 g，赤芍15 g，澤瀉15 g，白術(shù)15 g，茯苓15 g，紅花12 g，桃仁12 g，豬苓12 g，桂枝10 g。以上中藥飲片水煎，每日1劑，分3次服用，每次100 mL，飯后溫服，兩組均觀察4周，中藥飲片均由自貢市第一人民醫(yī)院中藥房按照醫(yī)囑要求統(tǒng)一提供。

1.5 觀察指標(biāo) 觀察兩組治療前后中醫(yī)證候積分、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)、左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)、腦鈉肽(brain natriuretic peptide，BNP)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、腎小球?yàn)V過率(glomerular filtration rate，GFR)、血清胱抑素C(cystatin C，CysC)及超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)水平變化。

1.6 療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn) 參照尼莫地平法計(jì)算積分變化值(%)判定中醫(yī)證候療效，即療效指數(shù)=[(治療前積分-治療后積分)÷治療前積分]×100%，并結(jié)合NYHA心功能改善情況制定療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效：治療后中醫(yī)主要癥狀和次要癥狀明顯改善，中醫(yī)證候積分減少≥70%且NYHA分級(jí)改善≥2級(jí)；有效：治療后中醫(yī)癥狀均有好轉(zhuǎn)，中醫(yī)證候積分減少30%～<70%且NYHA分級(jí)改善1級(jí)；無效：治療后中醫(yī)癥狀無明顯改善，甚至較治療前惡化、加重，證候積分減少<30%，NYHA分級(jí)改善未到1級(jí)。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 治療組與對(duì)照組總有效率分別為95.0%和80.0%，治療組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.114，P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 單位：例(%)

2.2 兩組治療前后中醫(yī)證候積分、hs-CRP比較 兩組治療前中醫(yī)證候積分及hs-CRP比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組中醫(yī)證候積分和hs-CRP均較治療前降低(P<0.01)，且治療組降低程度優(yōu)于對(duì)照組(P<0.01)。詳見表 3。

表3 兩組治療前后中醫(yī)證候積分、hs-CRP比較(±s)

2.3 兩組治療前后心功能比較 兩組治療前心功能各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組LVEF較治療前升高，LVEDD、LVESD及BNP較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療組治療后LVEF高于對(duì)照組，LVEDD、LVESD及BNP低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見表4。

表4 兩組治療前后心功能指標(biāo)比較(±s)

2.4 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較 兩組治療前腎功能各項(xiàng)指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組GFR水平較治療前升高，Scr、BUN、CysC水平較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)；治療組治療后GFR水平高于對(duì)照組，Scr、BUN、CysC水平低于對(duì)照組(P<0.01)。詳見表 5。

表5 兩組治療前后腎功能指標(biāo)比較(±s)

2.5 不良反應(yīng)和毒副作用 在整個(gè)治療的過程中，兩組病人均未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)和毒副作用，如嘔吐、眩暈、心律失常、低血壓、休克、電解質(zhì)紊亂等。

3 討 論

3.1 “心腎相交”中醫(yī)理論 從中醫(yī)學(xué)角度看，CRS的發(fā)病關(guān)鍵在于心腎不交，而傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)中并無“心腎綜合征”這一病名，但因癥狀各異，散見于“喘證”“心悸”“水腫”“癃閉”“水氣病”“喘促”“水腫”“痰飲”“癃閉”等范疇。心腎兩臟為其關(guān)鍵病位，可涉及肝、脾、肺等其他臟腑?！秱浼鼻Ы鹨健分袑O思邈基于各大醫(yī)家的論述提到：“夫心者火也，腎者水也，心腎相交，水火相濟(jì)”。根據(jù)陰陽升降理論認(rèn)為，心位居于上，屬陽，主火，其性主動(dòng)；腎位居于下，屬陰，主水，其性主靜。心火下降于腎，與腎陽共同溫煦腎陰，使腎水不寒；腎水上濟(jì)于心，與心陰共同涵養(yǎng)心陽，使心火不亢。心與腎，上下、水火、動(dòng)靜、陰陽相濟(jì)，使心與腎的陰陽協(xié)調(diào)平衡，構(gòu)成了水火既濟(jì)，心腎相交的關(guān)系。而對(duì)CRS病因病機(jī)的認(rèn)識(shí)，從古至今已逐漸形成了“本虛標(biāo)實(shí)”的共識(shí)。從“心腎相交”治療CRS，其治則重在：交通心腎、活血利水、溫陽利水、補(bǔ)益精血、滋腎寧神、疏通經(jīng)脈[12]。心腎陽虛、瘀血水飲內(nèi)停為CRS基本病機(jī)，以心腎陽虛為本，瘀血水停為標(biāo)。故自擬溫腎強(qiáng)心方，重在益氣溫陽、活血利水。淫羊藿、女貞子、山萸肉、太子參、黃芪溫補(bǔ)腎陽，豬苓、澤瀉、白術(shù)、茯苓、桂枝、葶藶子淡滲利水，增強(qiáng)瀉肺利水滲濕之力，助以行氣利水，佐以紅花、桃仁、川芎、赤芍活血化瘀，通過益氣溫陽活血兼以利水滲濕，能明顯改善心腎功能。

3.2 CRS的相關(guān)發(fā)病機(jī)制 由于急性、慢性心血管疾病及腎臟病的發(fā)生率不斷攀升，CRS患病人群也在不斷增加。但目前醫(yī)學(xué)界對(duì)CRS生理病理學(xué)的認(rèn)識(shí)尚不明確，針對(duì)現(xiàn)有的機(jī)制研究進(jìn)展，認(rèn)為中心靜脈和腹腔內(nèi)壓力增加、心排血量和心臟指數(shù)降低、神經(jīng)激素失調(diào)、RAAS系統(tǒng)、交感神經(jīng)系統(tǒng)(sympathetic nervous system，SNS)的過度激活及氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)、炎癥介質(zhì)、貧血等因素為其關(guān)鍵發(fā)病機(jī)制[13-14]。

研究表明，急性失代償性心力衰竭病人中，60%會(huì)導(dǎo)致腹腔內(nèi)高壓(intra-abdominal hypertension，IAH)超負(fù)荷并增加中心靜脈壓(central venous pressure，CVP)，為了保持血液流經(jīng)血管系統(tǒng)，需要在整個(gè)毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)上形成足夠的壓力梯度。靜脈壓力升高會(huì)削弱通過腎臟血管正向血流的梯度，從而導(dǎo)致血流緩慢并引起充血，腎小球功能障礙和尿量減少[15-16]。RAAS在腎臟損害和心力衰竭惡化中起重要作用[17]。在心力衰竭中，由于壓力感受器反射受損而引起的交感神經(jīng)系統(tǒng)過度活動(dòng)導(dǎo)致從腎的近髓細(xì)胞釋放的腎素增加[18]。腎素的合成也受到腎小球傳入小動(dòng)脈的靜水壓力以及遞送至黃斑部牙髓的氯化物減少的影響[19]。腎素升高導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)的產(chǎn)生增加，Ang Ⅱ是RAAS的主要效應(yīng)肽，對(duì)心臟、腎臟和脈管系統(tǒng)具有多種適應(yīng)不良的全身作用。此外，炎癥是心血管疾病(包括動(dòng)脈粥樣硬化、腎病和心肌病)的發(fā)生、進(jìn)展和臨床后遺癥中的關(guān)鍵機(jī)制。慢性腎臟病和心力衰竭都是慢性炎癥加劇的狀態(tài)，導(dǎo)致促炎性生物標(biāo)志物的產(chǎn)生，在組織損傷兩個(gè)器官導(dǎo)致細(xì)胞死亡和纖維化中起關(guān)鍵作用。除本研究中所觀察的標(biāo)志物外，肌鈣蛋白(cTn)、BNP、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)和TNF-α相關(guān)的凋亡弱誘導(dǎo)物(TWEAK)、白介素-1(IL-1)家族成員和白介素-6(IL-6)與心力衰竭和慢性腎臟病相關(guān)[20]。但仍需要進(jìn)行大規(guī)模試驗(yàn)，以確定通過使用RAAS調(diào)節(jié)劑來長期抑制炎癥對(duì)心血管疾病的影響，以及確定炎癥活性標(biāo)志物與心血管疾病結(jié)果之間的密切關(guān)系。

3.3 益氣溫陽活血利水法治療CRS的研究現(xiàn)狀 目前關(guān)于CRS的診治策略，總體原則是兼顧改善心腎功能，但目前治療的難點(diǎn)在于如何在減低容量負(fù)荷和保證腎臟灌注二者之間尋找平衡點(diǎn)。針對(duì)上述西藥治療中存在諸多爭議和不確定性，且西藥治療只能針對(duì)CRS的某個(gè)方面在短時(shí)間內(nèi)起到單一的調(diào)節(jié)作用，考慮到病人治療的有效性、安全性，兼顧改善心腎功能的優(yōu)勢，需提供一種長期穩(wěn)定有效的治療手段。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)顯示，溫陽利水法聯(lián)合西藥治療CRS在提高總有效率、LVEF，減小LVEDD，降低N末端腦利鈉肽前體(NT-proBNP)、Scr、BUN，提高GFR及改善炎癥反應(yīng)方面均優(yōu)于單純西藥治療[21]。周芬等[22]研究表明，運(yùn)用益氣溫陽活血利水方治療心腎陽虛型CRS病人，可減輕炎癥反應(yīng)，降低AngⅡ、生長分化因子11(GDF-11)的表達(dá)水平，改善心腎功能。趙運(yùn)等[23]聯(lián)合使用具有益氣溫陽活血利水法的中藥復(fù)方治療CRS，其臨床療效優(yōu)于單用常規(guī)西醫(yī)對(duì)癥治療，可降低病人血漿BNP、腎素活性(PRA)、AngⅡ、醛固酮(ALD)水平。張晶等[24]研究結(jié)果表明，益氣溫陽活血利水方可改善CRS病人脂質(zhì)過氧化物(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、一氧化氮(NO)、一氧化氮合酶總活力(tNOS)、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶(iNOS)活力，從而調(diào)節(jié)心腎功能的氧化應(yīng)激反應(yīng)。劉高仁等[25]研究表明，溫陽利水湯治療急性心力衰竭合并1型CRS可發(fā)揮良好的心腎保護(hù)作用，其機(jī)制可能與其下調(diào)血清hs-CRP、D-二聚體和NT-proBNP表達(dá)有關(guān)。馮偉等[26]研究表明，益氣溫陽活血利水方能降低CRS病人IL-6、細(xì)胞間黏附因子-1(sICAM-1)、TNF-α、血清淀粉樣蛋白A(SAA)水平，從而改善CRS病人炎癥反應(yīng)。此外，研究表明，益氣溫陽活血利水方還能減少西藥不良反應(yīng)，如電解質(zhì)紊亂、利尿劑抵抗、脂代謝紊亂[27]。本研究從中醫(yī)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)“心腎相交”理論出發(fā)辨證施治，在西藥治療的基礎(chǔ)上配用溫腎強(qiáng)心方治療陽虛水停夾瘀型CRS病人，結(jié)果表明，溫腎強(qiáng)心方可明顯提升LVEF水平，降低LVEDD、LVESD及BNP水平；提高GFR水平，降低Scr、BUN、CysC及hs-CRP水平，改善心腎功能，降低其炎癥反應(yīng)?；诖耍n題組將進(jìn)一步完善研究設(shè)計(jì)，開展大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，運(yùn)用代謝組學(xué)、醫(yī)學(xué)生物信息學(xué)、藥學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)手段，并對(duì)其潛在的病理機(jī)制及作用靶點(diǎn)進(jìn)行深入挖掘，以期為臨床治療提供科學(xué)的理論依據(jù)。