中西醫(yī)結(jié)合治療冠狀動脈慢血流的Meta分析

劉 用，吳 旸，李 蒙，李金根，褚國潔，肖 狄，張立晶

冠狀動脈慢血流(coronary slow flow，CSF)是指有胸痛臨床表現(xiàn)的病人在行冠狀動脈造影時，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈無明顯狹窄或梗阻病變，但遠(yuǎn)端血流灌注延遲[1]。有資料顯示，在因胸痛行冠狀動脈造影的病人中有1%～7%為冠狀動脈慢血流[2]，而在非ST段抬高型心肌梗死(non-ST-segment elevation myocardial infarction，NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(unstable angina，UA)病人中則高達(dá)14%[3]。關(guān)于冠狀動脈慢血流的病理生理學(xué)機(jī)制，目前尚無明確共識，可能為多種病理生理過程共同作用的結(jié)果，主要包括：動脈粥樣硬化、炎癥反應(yīng)、血小板聚集性增加、微血管和內(nèi)皮功能障礙等[4]。研究證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療冠狀動脈慢血流有一定優(yōu)勢，尤其體現(xiàn)在改善微循環(huán)及內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙、減少炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌水平等方面，現(xiàn)已成為治療冠狀動脈慢血流的有效手段之一[5]。但是目前關(guān)于冠狀動脈慢血流的臨床研究多為小樣本的隨機(jī)對照試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果之間存在較大的差異性，部分實(shí)驗(yàn)結(jié)論富有爭議。因此，為了評估中西醫(yī)結(jié)合治療冠狀動脈慢血流的療效，本研究納入在單純西藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療冠狀動脈慢血流的隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)行Meta分析，以期為臨床實(shí)踐提供可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索策略 計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)(CNKI)、萬方、維普(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、EMbase、the Cochrane Library等數(shù)據(jù)庫，中文檢索詞以“冠脈慢血流或冠狀動脈慢血流或冠脈無復(fù)流”和“中西醫(yī)結(jié)合或中西醫(yī)結(jié)合療法或中西醫(yī)結(jié)合治療或中醫(yī)藥或中醫(yī)或中藥”為并列檢索詞，英文檢索詞以“coronary slow flow OR CSF or slow flow OR no-reflow phenomenon”AND “integrated Chinese and western medicine OR Chinese and western medicine OR traditional Chinese medicine OR herb OR acupuncture OR massage OR cupping OR scraping OR Qigong”，檢索中西醫(yī)結(jié)合治療冠狀動脈慢血流的隨機(jī)對照臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)，時間區(qū)間設(shè)定為 2003年1月1日—2021年12月31日，檢索語言限中文、英文。

1.2 文獻(xiàn)篩選

1.2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究設(shè)計類型為隨機(jī)對照試驗(yàn)。研究對象的年齡、性別、種族、國籍不限。冠狀動脈慢血流的診斷符合2012年發(fā)表于Circulation Journal[6]上的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①冠狀動脈造影正?；蚪咏?狹窄程度<40%)。②具有遠(yuǎn)端血管延遲顯影，符合下列一種，即心肌梗死溶栓試驗(yàn)(TIMI)2級(即要求血管在≥3個心動周期中不變透明)，校正TIMI幀數(shù)(CTFC)>27幀(圖像獲取在30幀/s)，≥1支心外膜血管出現(xiàn)遠(yuǎn)端血管延遲顯影。③排除冠狀動脈慢血流的次要原因，包括無復(fù)流現(xiàn)象、冠狀動脈栓子、冠狀動脈擴(kuò)張、外源性血管收縮藥物(如可卡因)。試驗(yàn)組為西藥基礎(chǔ)上加中藥或中成藥或針灸治療，對照組為單純西藥治療。 結(jié)局指標(biāo)包括癥狀療效、心電圖療效、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、一氧化氮(NO)。原始文獻(xiàn)為公開發(fā)表文獻(xiàn)。

1.2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重復(fù)發(fā)表文獻(xiàn)，剔除針對同一研究人群發(fā)表的多個文獻(xiàn)，只選擇質(zhì)量最好的或樣本量最大的；②無法獲取全文；③質(zhì)量差，數(shù)據(jù)不完整，無法提取數(shù)據(jù)統(tǒng)計的文獻(xiàn)；④樣本量小于10例或樣本量不詳?shù)奈墨I(xiàn)；⑤基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)。

1.3 數(shù)據(jù)提取和整理 由2名研究者獨(dú)立進(jìn)行，對納入的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評價。文獻(xiàn)提取的內(nèi)容包括作者、樣本量、性別、年齡、干預(yù)方法、療程、診斷標(biāo)準(zhǔn)、結(jié)局指標(biāo)、隨機(jī)方法、盲法運(yùn)用、分配隱藏等。此研究中所有數(shù)據(jù)的收集和分析均由2名研究員協(xié)同完成，如遇分歧，則咨詢第三方協(xié)助判斷，缺乏的資料盡量與作者聯(lián)系予以補(bǔ)充。

1.4 質(zhì)量評價 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊(Version 5.0.2)隨機(jī)對照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)，對符合標(biāo)準(zhǔn)的試驗(yàn)研究獨(dú)立進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價，評價標(biāo)準(zhǔn)包括：①隨機(jī)試驗(yàn)方法；②是否雙盲；③分配隱藏是否存在；④結(jié)局指標(biāo)是否完整；⑤是否涉及其他造成偏倚的因素；⑥是否提及選擇性報告結(jié)局指標(biāo)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理 使用Stata 17.0分析軟件，對于有序資料如癥狀療效和心電圖療效采用優(yōu)勢比(odds ratio，OR)及其95%置信區(qū)間(confidence interval，CI)為療效分析統(tǒng)計量，對于連續(xù)性資料采用均方差(mean difference，MD)或標(biāo)準(zhǔn)化均方差(standardized mean difference，SMD)及其 95%CI為療效分析統(tǒng)計量。異質(zhì)性檢驗(yàn)根據(jù)I2的不同來選擇相應(yīng)的效應(yīng)模型，若I2<50%且Q檢驗(yàn)的P>0.1，則表示各項(xiàng)研究間統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性可接受，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；若I2≥50% 且Q檢驗(yàn)的P<0.1時，則表示各項(xiàng)研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，并可分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，按異質(zhì)性來源進(jìn)行亞組分析。發(fā)表偏倚利用Stata 17.0軟件對潛在的發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索流程及結(jié)果 初檢出221篇關(guān)于中西醫(yī)結(jié)合治療冠狀動脈慢血流的文獻(xiàn)，其中 CNKI 19篇，萬方134篇，VIP 66篇，PubMed 1篇， the Cochrane Library 1篇，CBM 0篇，EMbase 0篇。經(jīng)逐層篩選后最終納入15篇RCT[7-21]，涉及957例冠狀動脈慢血流病人，文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)檢索流程圖

2.2 納入研究的基本特征 研究納入的15篇文獻(xiàn)發(fā)表年份在2003年—2021年，其中，樣本量最少30例，最多112例。試驗(yàn)療程最短為2周，最長為24周，并均有記錄病人的年齡構(gòu)成、性別分布及診斷標(biāo)準(zhǔn)，納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入研究的基本特征

2.3 納入研究的偏倚風(fēng)險評價 根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評價員手冊隨機(jī)對照試驗(yàn)的偏倚風(fēng)險評價標(biāo)準(zhǔn)，本研究納入15篇文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表2、圖 2、圖3。15項(xiàng)研究均未采取盲法，所有納入文獻(xiàn)的試驗(yàn)組和對照組一般資料比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。其中劉發(fā)軍[15]研究中對照組1例失訪，1例因胃痛明顯停用麝香保心丸，試驗(yàn)組1例失訪。拜淑萍等[7]、方勇等[11]、李小芬等[13]3篇文獻(xiàn)中結(jié)局指標(biāo)小于3項(xiàng)，故“是否選擇性報告結(jié)局指標(biāo)”評價為高風(fēng)險。從偏倚風(fēng)險評價結(jié)果中可看出偏倚風(fēng)險主要在盲法方面，但因中西醫(yī)結(jié)合治療冠狀動脈慢血流存在特殊性，干預(yù)措施為中醫(yī)藥聯(lián)合西藥治療，對照措施為單純西藥治療，很難做到受試者和研究者的“雙盲”，故綜合考慮納入文獻(xiàn)的質(zhì)量尚可。

表2 納入文獻(xiàn)的方法學(xué)評價

圖2 納入研究的偏倚風(fēng)險綜合評價

圖3 納入研究的偏倚風(fēng)險百分比圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 癥狀療效 15項(xiàng)研究[7-21]報道了癥狀療效(顯效：胸悶、胸痛等癥狀完全或基本消失；有效：胸悶、胸痛等癥狀發(fā)作次數(shù)明顯減少；無效：胸悶、胸痛癥狀未緩解或加重)情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，I2=0%，且Q檢驗(yàn)的P=0.991，提示各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組癥狀療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=3.00，95%CI(2.32，3.88)，Z=8.393，P<0.05]，提示中西醫(yī)結(jié)合治療相比于單純西藥治療，可顯著改善冠狀動脈慢血流病人的臨床癥狀。詳見圖4。

圖4 兩組癥狀療效比較的森林圖

2.4.2 心電圖療效 4項(xiàng)研究[10，12，18，20]報道了心電圖療效情況(顯效：心電圖缺血性ST段壓低或T波倒置恢復(fù)正?；蜉^前明顯改善；有效：心電圖ST段壓低或T波倒置有明顯改善；無效：心電圖無改善或惡化)。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，I2=0%，Q檢驗(yàn)的P=0.771，表明各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組心電圖療效優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[OR=2.50，95%CI(1.58，3.95)，Z=3.934，P<0.05]，提示中西醫(yī)結(jié)合治療相比于單純西藥治療，可顯著改善冠狀動脈慢血流病人的心電圖療效。詳見圖5。

圖5 兩組心電圖療效比較的森林圖

2.4.3 hs-CRP 6項(xiàng)研究[14-15，17-18，20-21]報道了hs-CRP情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，I2=79.9%，且Q檢驗(yàn)的P<0.1，提示各研究間存在較大異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后hs-CRP水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.37，95%CI(-1.84，-0.90)，P=0.002]，提示中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)可有效降低hs-CRP水平。詳見圖6。

圖6 兩組治療后hs-CRP比較的森林圖

2.4.4 ET-1 5項(xiàng)研究[9，14，16-17，21]報道了ET-1情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，I2=91.5%，且Q檢驗(yàn)的P<0.1，提示各研究間存在較大異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后ET-1水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=-1.83，95%CI(-2.67，-0.99)，P=0.025]，提示中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)可有效降低ET-1水平。詳見圖7。

圖7 兩組治療后ET-1比較的森林圖

2.4.5 NO 4項(xiàng)研究[9，14，16，21]報道了NO情況。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，I2=54.1%，且Q檢驗(yàn)的P=0.088，提示各研究間存在較大異質(zhì)性，選擇隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。Meta分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組治療后NO水平高于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.80，95%CI(0.45，1.15)，P=0.021]，提示中西醫(yī)結(jié)合干預(yù)可有效升高NO水平。詳見圖8。

圖8 兩組治療后NO比較的森林圖

2.5 文獻(xiàn)發(fā)表偏倚 基于Stata17.0軟件，通過繪制漏斗圖考察本次研究是否存在發(fā)表偏倚，漏斗圖對稱意味著不存在發(fā)表偏倚。15篇有關(guān)癥狀療效文獻(xiàn)的漏斗圖見圖9，Begg′s 檢驗(yàn)顯示，P=0.092，提示選擇的15篇文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性小。4篇文獻(xiàn)心電圖療效的Begg′s 檢驗(yàn)顯示，P=1.000，提示選擇的4篇文獻(xiàn)存在發(fā)表偏倚的可能性小，結(jié)果較為可靠。

圖9 癥狀療效的發(fā)表偏倚分析漏斗圖

2.6 敏感性分析 基于Stata17.0軟件，15篇癥狀療效文獻(xiàn)的敏感性分析見圖10，4篇心電圖療效文獻(xiàn)的敏感性分析見圖11，由圖可清晰看到，二者研究結(jié)果穩(wěn)定性較好。

圖10 癥狀療效的敏感性分析

圖11 心電圖療效的敏感性分析

3 討 論

3.1 療效分析 目前，由于冠狀動脈慢血流的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，其確切的治療方案也仍然處于探索階段，西藥治療主要集中于改善冠狀動脈循環(huán)功能方面，具體治療方案包括抗動脈粥樣硬化、抗炎、抗血小板聚集、保護(hù)血管內(nèi)皮、改善微循環(huán)治療等，臨床上取得一定的療效。但部分病人胸痛、胸悶等癥狀仍不斷反復(fù)，影響其生活質(zhì)量及遠(yuǎn)期預(yù)后，冠狀動脈慢血流的治療仍是心血管領(lǐng)域面臨的難題。

中醫(yī)學(xué)目前無冠狀動脈慢血流一詞，根據(jù)其胸痛、心悸等臨床癥狀可歸屬于“胸痹”“心痛”的范疇，其病機(jī)多為“不通則痛，不榮則痛”，病位在心，涉及脾、腎、肝、肺，病性為本虛標(biāo)實(shí)，以氣虛血瘀為主要證候特征，實(shí)性證素以血瘀、痰濁(飲)、氣滯、熱蘊(yùn)為主，虛性證素以氣虛、陰虛、陽虛為主[22]。既往小樣本研究已證實(shí)中西醫(yī)結(jié)合治療冠狀動脈慢血流取得較好的效果，可有效緩解冠狀動脈慢血流病人的臨床癥狀，在改善遠(yuǎn)期預(yù)后等方面顯示出良好的優(yōu)勢[23]。本研究基于RCT研究進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示中西醫(yī)結(jié)合治療冠狀動脈慢血流與單純西藥治療相比，不但在改善胸痛等臨床癥狀方面表現(xiàn)出明顯優(yōu)勢，針對冠狀動脈慢血流發(fā)病機(jī)制亦體現(xiàn)出巨大的潛力。①內(nèi)皮功能障礙方面：冠狀動脈正常的舒縮功能依賴于正常的內(nèi)皮功能，內(nèi)皮細(xì)胞在冠狀動脈微循環(huán)血流調(diào)控中起重要作用，既往多篇文獻(xiàn)強(qiáng)調(diào)ET-1、NO在冠狀動脈慢血流發(fā)病機(jī)制中的重要作用[24-26]。ET-1不但能與血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)皮素A、內(nèi)皮素B受體結(jié)合，產(chǎn)生強(qiáng)烈的縮血管效應(yīng)，還可以使血管平滑肌細(xì)胞外基質(zhì)增加，促進(jìn)血管重構(gòu)，激活中性粒細(xì)胞對血管內(nèi)皮的黏附，促進(jìn)炎癥反應(yīng)[27]。而NO作為經(jīng)典的舒血管因子，具有廣泛的生理功能，其水平降低可使縮舒血管物質(zhì)失衡，繼而引起內(nèi)皮功能障礙，可能是導(dǎo)致冠狀動脈慢血流的重要原因。臨床研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈慢血流病人ET-1水平高于正常對照組，NO水平低于正常對照組，與冠狀動脈的血流速度相關(guān)，中西醫(yī)結(jié)合治療可降低冠狀動脈慢血流病人ET-1水平、升高NO水平[28]。②炎癥反應(yīng)方面：炎癥在心血管發(fā)病中的作用已日益受到重視，也得到了充分的研究。既往研究顯示，冠狀動脈慢血流病人的炎性標(biāo)志物C反應(yīng)蛋白升高，而C反應(yīng)蛋白可以促進(jìn)中性粒細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞間的黏附，促進(jìn)內(nèi)皮祖細(xì)胞凋亡，增加單核細(xì)胞白細(xì)胞介素8的分泌，加重炎癥反應(yīng)。中西醫(yī)結(jié)合治療可顯著降低hs-CRP水平，進(jìn)一步印證了中西醫(yī)結(jié)合治療冠狀動脈慢血流的巨大潛力，具有較大的臨床應(yīng)用價值。

3.2 文獻(xiàn)質(zhì)量分析 本研究Meta分析存在一定局限性：①納入的研究全部為中文文獻(xiàn)，且僅納入了已發(fā)表的文獻(xiàn)，存在一定的漏檢可能性，導(dǎo)致一定的偏倚風(fēng)險；②所納入研究的方法學(xué)整體質(zhì)量偏低，15篇文獻(xiàn)中有6篇只提到“隨機(jī)”，且均未報告分配隱藏及盲法，影響結(jié)局指標(biāo)的客觀性；③納入文獻(xiàn)的樣本量較小，以癥狀療效作為評價標(biāo)準(zhǔn)，研究本身存在一定的主觀性，導(dǎo)致存在一定的臨床異質(zhì)性；④本研究所納入文獻(xiàn)在對照組處理的控制上并未嚴(yán)格設(shè)定，對照組實(shí)行的西醫(yī)常規(guī)治療亦存在一定程度的差異性，從而影響結(jié)果判定；⑤納入的文獻(xiàn)中，報道hs-CRP、ET-1及NO指標(biāo)的文獻(xiàn)異質(zhì)性較大，最終采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，考慮可能與結(jié)局指標(biāo)的單位不同、文獻(xiàn)質(zhì)量較低有關(guān)；⑥本研究納入的文獻(xiàn)中，多數(shù)未報道中西醫(yī)結(jié)合治療冠狀動脈慢血流的安全性指標(biāo)，導(dǎo)致無法分析其安全性。

綜上所述，中西醫(yī)結(jié)合治療冠狀動脈慢血流較單純常規(guī)西醫(yī)治療，具有明顯優(yōu)勢。但目前的研究仍存在一定的不足，如缺乏中西醫(yī)結(jié)合療法的安全性分析、中醫(yī)評價標(biāo)準(zhǔn)缺乏循證學(xué)證據(jù)等。期待更多的大樣本、多中心、高質(zhì)量的RCT試驗(yàn)來提供更可靠的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。