芪參還五膠囊聯(lián)合經(jīng)顱直流電刺激治療卒中后抑郁臨床研究*

單永琳，卞偉煜，田雯艷

（河北省滄州中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，河北 滄州 061000）

卒中后抑郁（PSD）為卒中后常見并發(fā)癥，其臨床表現(xiàn)與抑郁癥相似，如思維遲緩、情緒低落、疲憊感、睡眠障礙等［1-2］。PSD 的發(fā)病機制較復雜，可能與腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）和組織型纖溶酶源激活物（tPA）紊亂、神經(jīng)遞質(zhì)失衡、神經(jīng)解剖、炎性因子、社會心理學、遺傳等因素相關(guān)［3-4］。目前的臨床治療手段主要包括藥物或心理干預(yù)治療，但當抑郁合并腦卒中時，用藥需格外謹慎。常用抗抑郁藥物包括多巴胺再攝取抑制劑、去甲腎上腺素及選擇性5 - 羥色胺（5 - HT）再攝取抑制劑等，但這些藥物不良反應(yīng)較多，長期用藥可導致5 -HT 綜合征、性功能障礙、撤藥綜合征、胃腸道癥狀等并發(fā)癥，嚴重影響卒中后抑郁的治療效果。經(jīng)顱直流電刺激（tCDS）是一種通過低強度直流電來調(diào)節(jié)大腦皮層興奮性而治療抑郁的非侵入性大腦刺激方法［5］。tCDS 對抑郁癥的改善效果較好，可有效提高輕度認知功能障礙老年人的信息加工速度和工作記憶能力［6-7］。中醫(yī)藥對調(diào)節(jié)情志疾病的臨床療效確切，且不良反應(yīng)較少，芪參還五膠囊不論是單用還是聯(lián)合其他西藥治療PSD 均可有效改善抑郁癥。本研究中探討了芪參還五膠囊聯(lián)合tDCS 治療PSD 的臨床療效，以及對患者認知功能、5-HT、P物質(zhì)（SP）水平的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第5 版》（DSM - 5）中關(guān)于抑郁的診斷標準［8］，且經(jīng) MRI，CT 等影像學檢查明確診斷為腦梗死；Hachinski 缺血評分（HIS）不低于8 分；簡易精神狀態(tài)檢查量表（MMSE）評分不低于17 分，Barthel 指數(shù)評分量表（BI）評分不低于20分；腦梗死為首次發(fā)作，此前無陽性精神障礙個人史和家族史；抑郁癥狀出現(xiàn)在腦卒中后，且有明確的時間先后關(guān)系；臨床資料完整；生命體征穩(wěn)定。研究方案經(jīng)我院醫(yī)學倫理委員會批準（批件號為2019071），患者或其家屬簽署知情同意書。

排除標準：合并心、肝、腎等重要器官障礙；存在明顯的聽力障礙和認知障礙，MMSE評分低于9分；近1個月內(nèi)有精神類藥物或抑郁藥物用藥史；處于臨終或慢性病急性發(fā)作期。

病例選擇與分組：選取醫(yī)院2019年10月至2020年10 月收治的PSD 患者80 例，采用隨機數(shù)字表法分為研究組和對照組，各40 例。研究組患者年齡55～80 歲，病程1～8個月；對照組患者年齡56～81歲，病程1～7個月。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=40）Tab.1 Comparison of patients” general data between the two groups（n=40）

1.2 方法

給予兩組患者一致的基礎(chǔ)治療，共治療4 周；并聯(lián)合 tDCS，每日 1 次，每次 30 min，連續(xù)治療 2 周為 1 個療程。具體如下：患者取坐位，應(yīng)用DL - ZⅡ型直流感應(yīng)電療機理療儀（燦頭達佳醫(yī)療器械有限公司）進行治療，調(diào)節(jié)為直流感應(yīng)電模式，直流電流1 mA，電極選擇4.5 cm × 6 cm 導電硅膠粘片。將陽極置左側(cè)額葉背外側(cè)，陰極置右側(cè)眼眶上，持續(xù)治療14 d。研究組患者加用芪參還五膠囊（河北省滄州中西藥結(jié)合醫(yī)院，冀藥制字Z20050798，規(guī)格為每粒 0.4 g），每日 3 次，每次 2 粒，口服，共治療4周。

1.3 觀察指標與療效判定標準

1.3.1 觀察指標

焦慮抑郁情緒：采用漢密爾頓焦慮量表（HAMA）及漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評估患者的焦慮、抑郁情緒。HAMA評分：<7分，無焦慮；7～14分，存在焦慮；>14分，焦慮明顯。HAMD 評分：<7 分，無抑郁；7～14 分，存在抑郁；>14分，抑郁明顯。評分越高，焦慮、抑郁情緒越嚴重。

認知功能及日常生活能力：采用BI［9］及MMSE評估患者的日常生活能力和認知功能。BI評分：100分，日常生活能力正常；>60 分，生活基本自理；41～60 分，中度功能障礙，需他人幫助；21～40 分，重度功能障礙，生活需依賴他人；≤20 分，完全殘疾，生活無法自理。評分越高，日常生活能力恢復越好。MMSE 共7 個維度，總分30分，27～30 分為正常，< 27 分為認知功能存在障礙。評分越高，認知功能恢復越好。

血液流變學及5-HT 和SP 水平：分別于治療前后采集患者的清晨空腹肘靜脈血各5 mL，離心，保留上層血清凍存于- 80 ℃，待測。應(yīng)用SA - 7000 型全自動血流變儀檢測全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度、血小板吸附率、纖維蛋白原及血沉水平。應(yīng)用電化學法測定5 - HT 水平，試劑盒購于生工生物工程（上海）有限公司；采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法測定SP 水平，試劑盒購于北京奧維亞生物技術(shù)有限公司。所有操作均嚴格按儀器和試劑盒說明書進行。

1.3.2 療效判定

以HAMD評分的減分率為標準判定療效，減分率（%）=（治療前評分- 治療后評分）/治療前評分× 100%。痊愈：減分率高于75%；顯效：減分率50%～75%；有效：減分率25%～<50%；無效：減分率低于25%?？傆行?痊愈+顯效+有效。

1.4 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2至表8。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=40］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=40］

表3 兩組患者HAMD和HAMA評分比較（，分，n=40）Tab.3 Comparison of HAMD and HAMA scores between the two groups（，point，n=40）

表3 兩組患者HAMD和HAMA評分比較（，分，n=40）Tab.3 Comparison of HAMD and HAMA scores between the two groups（，point，n=40）

組別對照組研究組t值P值HAMD評分治療前13.72±2.94 14.27±3.81 0.72 0.47治療后9.53±3.61 6.82±5.44 2.63 0.01 t值5.69 7.09 P值0.00 0.00 HAMA評分治療前11.17±3.65 10.93±4.21 0.27 0.79治療后7.92±3.64 6.01±4.47 2.10 0.04 t值3.99 5.07 P值0.00 0.00

表4 兩組患者全血低切黏度、全血高切黏度和血漿黏度比較（，mPa·s，n=40）Tab.4 Comparison of whole blood low- shear viscosity，whole blood high- shear viscosity and plasma viscosity between the two groups（，mPa·s，n=40）

表4 兩組患者全血低切黏度、全血高切黏度和血漿黏度比較（，mPa·s，n=40）Tab.4 Comparison of whole blood low- shear viscosity，whole blood high- shear viscosity and plasma viscosity between the two groups（，mPa·s，n=40）

組別t值全血低切黏度（mPa·s）治療前 治療后P值全血高切黏度（mPa·s）治療前 治療后t值P值血漿黏度（mPa·s）治療前 治療后t值P值3.17 5.02 14.51±4.02 13.96±3.88 0.62 0.54 11.73±3.82 10.03±3.08 2.19 0.03 0.00 0.00 6.27±0.63 6.34±0.72 0.46 0.65 5.89±0.66 5.42±0.23 4.25 0.00 2.63 7.70 0.01 0.00對照組研究組t值P值1.97±0.27 2.01±0.35 0.57 0.57 1.53±0.28 1.13±0.34 5.74 0.00 7.15 11.41 0.00 0.00

表5 兩組患者血沉、纖維蛋白原水平及血小板吸附率比較（，n=40）Tab.5 Comparison of erythrocyte sedimentation rate，fibrinogen level and platelet adsorption rate between the two groups（，n=40）

表5 兩組患者血沉、纖維蛋白原水平及血小板吸附率比較（，n=40）Tab.5 Comparison of erythrocyte sedimentation rate，fibrinogen level and platelet adsorption rate between the two groups（，n=40）

組別對照組研究組t值P值纖維蛋白原（mg/dL）治療前3.18±0.92 3.21±0.97 0.14 0.89血沉（mm/h）治療后2.58±0.73 2.26±0.58 2.17 0.03 t值3.23 5.32 P值0.00 0.00治療前32.11±6.57 31.48±5.94 0.45 0.65治療后27.08±6.22 24.17±5.48 2.22 0.03 t值3.52 5.72 P值0.00 0.00血小板吸附率（%）治療前41.26±7.02 40.53±6.34 0.49 0.63治療后36.67±7.43 33.16±6.01 2.32 0.02 t值2.84 5.34 P值0.01 0.00

表6 兩組患者BI和MMSE評分比較（，分，n=40）Tab.6 Comparison of BI and MMSE scores between the two groups（，point，n=40）

表6 兩組患者BI和MMSE評分比較（，分，n=40）Tab.6 Comparison of BI and MMSE scores between the two groups（，point，n=40）

BI評分MMSE評分組別t值P值t值P值治療前 治療后 治療前 治療后33.66 36.85 0.000 0.000 5.06 12.26 0.00 0.00對照組研究組t值P值31.28±5.82 29.77±6.24 1.12 0.27 67.53±3.54 81.15±6.23 12.02 0.00 20.43±2.42 20.52±2.38 0.17 0.87 22.87±1.86 25.89±1.42 8.16 0.00

表7 兩組患者血清5-HT和SP水平比較（，n=40）Tab.7 Comparison of serum 5 - HT and SP levels between the two groups（，n=40）

表7 兩組患者血清5-HT和SP水平比較（，n=40）Tab.7 Comparison of serum 5 - HT and SP levels between the two groups（，n=40）

組別t值P值P值t值治療后SP（pg/mL）治療前5-HT（ng/L）治療前 治療后5.59 9.76對照組研究組t值P值7.65 13.29 56.21±8.42 46.62±7.49 5.38 0.00 67.83±10.11 67.26±11.08 0.24 0.81 0.00 0.00 0.000 0.000 192.54±28.12 192.13±27.98 0.07 0.95 238.66±25.73 273.41±26.54 5.90 0.00

表8 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n=40］Tab.8 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n=40］

3 討論

PSD為常見卒中后遺癥，主要臨床癥狀包括空間定向障礙、注意力不集中、記憶力減退、計算力下降等，患者一般無法有效配合常規(guī)的康復治療。流行病學調(diào)查顯示，我國PSD 發(fā)病率為20%～40%［10］。有研究顯示，PSD患者較卒中患者的身體功能障礙更嚴重，疾病康復效果差，死亡率高［11］，給患者及其家庭乃至全社會均帶來了巨大的精神壓力和經(jīng)濟負擔。

tCDS 為非侵入性腦神經(jīng)調(diào)控技術(shù)，由陰極片、陽極片和電刺激器構(gòu)成，通過其陰陽兩極產(chǎn)生0.50～2.00 mA的微弱直流電，電流自陽極流動至陰極，在受損腦組織區(qū)域形成電流環(huán)路，調(diào)節(jié)鈉離子和鈣離子通道或N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）活性，使其產(chǎn)生長時程增強（LTP）或長時程抑制（LTD）樣改變，進而改變神經(jīng)元靜息膜電位。陽極可增加神經(jīng)細胞放電頻率，使皮質(zhì)神經(jīng)元去極化，起到增強神經(jīng)元興奮性的作用；陰極則可降低神經(jīng)細胞放電頻率，使皮質(zhì)神經(jīng)元超極化，抑制神經(jīng)元的興奮性［12-13］。tDCS 陽極可增加胞內(nèi)谷氨酰胺含量，改善神經(jīng)元形狀，且不同極的電流刺激可改變腦血流量，進而改善腦細胞的代謝，起到改善PSD 患者認知功能的作用。雷曉星等［14］比較了tDCS 治療與單用抗抑郁藥治療的療效，結(jié)果顯示，采用tDCS治療的觀察組患者的抑郁癥狀評分低于單用帕羅西汀治療的對照組患者，且觀察組患者的功能評分顯著高于對照組，療效優(yōu)于對照組。

芪參還五膠囊在補陽還五湯的基礎(chǔ)上增加全蝎、冰片、蜈蚣、丹參等中藥，廣泛應(yīng)用于周圍神經(jīng)損傷。有研究顯示，補陽還五湯對神經(jīng)髓鞘的修復和再生機制有促進作用，可促進神經(jīng)功能的恢復。芪參還五膠囊可有效改善微循環(huán)，對神經(jīng)突觸功能有保護作用，對損傷神經(jīng)的修復有促進作用［15］。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的總有效率顯著高于對照組，且研究組患者的HAMD，HAMA，BI，MMES 評分改善程度均顯著優(yōu)于對照組。表明芪參還五膠囊聯(lián)合tDCS 治療可有效改善PSD患者的抑郁情緒和臨床癥狀，促進患者的神經(jīng)功能恢復，有效提高患者的日常生活能力。治療后，兩組患者的全血低切黏度、全血高切黏度、血漿黏度、血小板吸附率、纖維蛋白原及血沉水平均顯著降低，且研究組降幅更大。表明芪參還五膠囊聯(lián)合tDCS 治療對PSD 患者的血液流變學指標改善效果較好。分析原因，方中黃芪為君藥，具有補中益氣、活血化瘀功效；當歸為臣藥，具有活血化瘀、調(diào)血養(yǎng)血功效。黃芪中含有氨基酸、黃芪皂苷、黃芩多糖等多種有效成分，黃芪多糖可通過調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子含量來影響鈣離子通道，提高突觸素p38的表達水平，加速神經(jīng)肝細胞向神經(jīng)特異性烯醇化酶分化，起到增強免疫力、抗疲勞、強心、降壓等功效；黃芩甲苷作為黃芩的重要活性成分之一，可抑制神經(jīng)細胞的凋亡，促進神經(jīng)修復。當歸含有的有機酸類、苯酞類、多炔類等成分具有抗抑郁、保護肝腎功能和心腦血管的功效［16］。

5-HT 是主要存在于大腦皮層和神經(jīng)突觸內(nèi)的一類抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，高度參與人體痛覺、睡眠、體溫調(diào)控等生理過程，其異常表達可誘使偏頭痛和精神疾病的發(fā)生。動物實驗表明，給予酒精依賴合并抑郁癥模型大鼠5-HT 治療后，大鼠的抑郁癥狀顯著改善。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后的5-HT 水平均顯著升高，研究組患者顯著高于對照組，表明5 - HT 表達水平的變化與PSD 的發(fā)生與發(fā)展存在密切聯(lián)系。SP 是一類神經(jīng)肽類物質(zhì)，與人體情緒和情感變化存在密切聯(lián)系，在機體多種免疫和炎性反應(yīng)中均高度參與，在焦慮、抑郁發(fā)展過程中呈現(xiàn)高表達水平。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的SP 水平顯著低于對照組，表明芪參還五膠囊聯(lián)合tCDS 治療可顯著降低SP 的表達水平，避免抑郁的進一步加重。

綜上所述，芪參還五膠囊聯(lián)合tDCS治療PSD的臨床療效較好，可有效改善患者的認知功能，降低5-HT 水平，調(diào)節(jié)SP水平。但本研究中樣本量較小，研究結(jié)果存在一定偏倚，后期需開展大樣本、多中心臨床試驗驗證。