炎癥指標與結直腸腺瘤上皮內(nèi)瘤變分級的相關性分析

劉書娟，崔 靜

(鄭州大學第二附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，河南 鄭州 450014)

結直腸癌是消化道最常見的惡性腫瘤之一，是全球第三大癌癥死亡原因[1]。最新調(diào)查研究顯示，惡性腫瘤死因中，結直腸癌在我國女性中排第3 位，男性中排第4位[2]。腸上皮內(nèi)瘤變是結直腸癌發(fā)生前的一個特殊階段，根據(jù)病理學相應表現(xiàn)，可進一步分為低級別上皮內(nèi)瘤變(low-grade intraepithelial neoplasia，LGIN)和高級別上皮內(nèi)瘤變(high-grade intraepithelial neoplasia，HGIN)[3]。具有HGIN 的結直腸腺瘤發(fā)展為癌的風險較高[4]，一經(jīng)發(fā)現(xiàn)，常進行內(nèi)鏡下治療。然而，基于活檢的診斷由于采樣錯誤、腸道準備不充分、設備缺陷、內(nèi)鏡醫(yī)師專業(yè)知識有限等原因，導致部分具有HGIN 的結直腸腺瘤被漏診誤診。炎癥已被認為是致癌的重要因素之一，越來越多的證據(jù)表明，全身炎癥反應與腫瘤進展和預后有關[5]。然而，鮮有研究報道炎癥相關指標與結直腸腺瘤上皮內(nèi)瘤變級別的相關性。在臨床實踐中，對無創(chuàng)且易于獲取的術前檢測指標，以及在疾病早期方便實用的血常規(guī)檢測指標進行分析，有利于大腸癌被早發(fā)現(xiàn)和早治療，以及選擇更合理的治療方法，從而降低結直腸癌的死亡率。本研究旨在將簡單易得的炎癥指標科學地應用于臨床實踐，為結直腸癌前病變的風險評估提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究采取回顧性研究方法，選取2020年9月—2021年12月于鄭州大學第二附屬醫(yī)院內(nèi)鏡室行結腸鏡治療的成年患者，根據(jù)以下納入及排除標準，共收集200 例患者為研究對象。納入標準如下：①年齡≥18歲；②結腸鏡檢查到達回盲部，并由經(jīng)驗豐富的內(nèi)鏡醫(yī)師行完整的腺瘤切除治療，以減少漏診；③標本送病理科檢查，明確診斷為具有LGIN或HGIN的結直腸腺瘤患者；④初次接受腸鏡治療的患者，臨床病理資料和信息均詳細完整。排除標準如下：①無腺瘤病理診斷；②嚴重感染；③血液系統(tǒng)疾??；④結直腸癌家族史、腺瘤性息肉病、黑斑息肉綜合征、Lynch 綜合征；⑤合并惡性腫瘤。該方案經(jīng)由鄭州大學第二附屬醫(yī)院倫理委員會審核批準(2022204)。

1.2 研究方法

收集患者一般資料，包括年齡、性別、吸煙史、飲酒史、腺瘤位置、腺瘤數(shù)量、最大腺瘤直徑。所有患者禁食8 h以上，抽取靜脈血2 mL，檢測中性粒細胞計數(shù)(neutrophil count，NEU)、血小板計數(shù)(platelet count，PLT)、淋巴細胞計數(shù)(lymphocyte count，LYM)、單核細胞計數(shù)(monocyte count，MON)、平均血小板體積 (mean platelet volume， MPV)、 癌 胚 抗 原(carcinoembryonic antigen，CEA)。計算血小板與淋巴細胞比值(PLR)、中性粒細胞與淋巴細胞比值(NLR)、系統(tǒng)性免疫炎癥指數(shù)(SII)、單核細胞與淋巴細胞比值(MLR)。PLR=血小板計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)，NLR=中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)，SII=血小板計數(shù)×中性粒細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)，MLR=單核細胞計數(shù)/淋巴細胞計數(shù)。結腸鏡檢查由具備5 年及以上經(jīng)驗的內(nèi)鏡醫(yī)師操作，囑咐患者進食易消化食物，最好流質(zhì)飲食，檢查當日需禁食，用聚乙二醇與二甲硅油行腸道準備，便秘者提前3 d 口服乳果糖。所有腺瘤的病理檢查結果均經(jīng)本院至少兩位病理醫(yī)師閱片后診斷，多發(fā)腺瘤記錄瘤變級別最高，惡性程度最大者。

1.3 統(tǒng)計學分析

所有數(shù)據(jù)采用SPSS 24.0 統(tǒng)計學軟件進行處理。計量資料以表示，兩組間均數(shù)比較采用t檢驗，計數(shù)資料用率(%)表示，采用χ2檢驗比較。對PLR、NLR、SII、MLR 進行ROC 曲線分析并獲得最佳截斷值，選擇最接近約登指數(shù)的值，然后根據(jù)臨界值將患者分為兩組。為了確定獨立的危險因素，對在單因素析中獲得P<0.05(雙尾)的變量進行二元Logistic 回歸分析，評價指標為OR 及95% CI。P<0.05(雙尾)被認為有統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.1 一般臨床病理特征

200 例結直腸腺瘤患者中，男性129 例(64.5%)，女性71例(35.5%)，術后病理分析證實低級別上皮內(nèi)瘤變組100 例(50%)和高級別上皮內(nèi)瘤變組100 例(50%)。他們的平均年齡為(62.18±0.87)歲，腺瘤數(shù)量平均為(3.52±0.20)個，最大腺瘤直徑中位數(shù)為1 cm。其他臨床病理學資料，包括性別、吸煙史、飲酒史、腺瘤位置等的特征見表1。

表1 患者臨床病理學資料特點(n=200)

2.2 PLR、SII與結直腸腺瘤上皮內(nèi)瘤變級別的關系

PLR和SII在低級別上皮內(nèi)瘤變和高級別上皮內(nèi)瘤變組的差異見圖1，可見高級別上皮內(nèi)瘤變組的PLR明顯高于低級別上皮內(nèi)瘤變組(P=0.010)，高級別上皮內(nèi)瘤變組的SII 明顯高于低級別上皮內(nèi)瘤變組(P=0.000)。

圖1 PLR和SII在低級別上皮內(nèi)瘤變組和高級別上皮內(nèi)瘤變組的分布

2.3 PLR、NLR、SII、MLR的ROC曲線分析

PLR、NLR、SII、MLR的ROC曲線分析結果見圖2 及 表 2， 可 見 PLR 的 AUC 值 為 0.614， 95%CI 為(0.536， 0.692)， SII 的 AUC 值 為 0.656， 95%CI 為(0.580，0.731)，提示二者對結直腸腺瘤上皮內(nèi)瘤變分級的預測具有較好的準確性，其最佳截斷值分別為165.01、465.71，在最佳截斷點敏感度和特異度分別為0.36和0.87、0.59和0.69。

圖2 PLR、NLR、SII、MLR的ROC曲線

表2 PLR、NLR、SII、MLR的ROC曲線分析結果

2.4 結直腸腺瘤上皮內(nèi)瘤變分級相關因素的單因素和二元Logistic回歸分析

與結直腸腺瘤上皮內(nèi)瘤變分級相關因素的單因素和二元Logistic 回歸分析結果見表3 及表4，可見在單因素分析中，術前高PLR (P=0.000，χ2=14.299)、高NLR (P=0.001，χ2=11.636)， 高 SII (P=0.000，χ2=15.838，高MLR(P=0.000，χ2=18.516，最大腺瘤直徑(P=0.000，χ2=62.821)、 腺 瘤 位 置 (P=0.000，χ2=15.287)，高CEA (P=0.000，t=-3.841)，中性粒細胞計數(shù)(P=0.001，t=-3.250)，淋巴細胞計數(shù)(P=0.033，t=2.146)、飲酒史與結直腸腺瘤的瘤變分級顯著相關。然而，在瘤變分級與年齡、性別、吸煙、腫瘤數(shù)目、血小板計數(shù)、單核細胞計數(shù)、血小板體積之間沒有觀察到顯著相關性。進一步的二元Logistic 回歸分析顯示，最大腺瘤直徑>1 cm (OR=5.058，P=0.000)，SII>465.71(OR=1.01，P=0.049)和 PLR>165.01 (OR=0.978，P=0.046)是可以預測結直腸腺瘤發(fā)生高級別上皮內(nèi)瘤變的獨立危險因素。

表3 上皮內(nèi)瘤變分級相關因素的單因素分析結果

表4 上皮內(nèi)瘤變分級相關因素的二元Logistic回歸分析結果

3 討 論

大多數(shù)結直腸癌是通過眾所周知的腺瘤-癌序列發(fā)展而來[6]，并且起源于癌前息肉(腺瘤或鋸齒狀息肉)，這是一個需要數(shù)年的過程[7]。腺瘤轉化為浸潤性癌與其組織病理學類型和大小有關，發(fā)育不良的程度決定了腺瘤向癌癥的轉化。與低級別上皮內(nèi)瘤變的腺瘤相比，高級別上皮內(nèi)瘤變的腺瘤轉化為癌癥的風險更高[8]。據(jù)估計，腺瘤患者的年平均轉化率為0.25%，大腺瘤(≥10 mm)、絨毛狀腺瘤和嚴重發(fā)育不良腺瘤的年轉化率分別為3%、17%和37%[9]。具有高級別上皮內(nèi)瘤變的結直腸腺瘤患者，在隨訪中異時性腺瘤5 年累積發(fā)生率為17.1%，遠超過基線檢查時低危腺瘤和未發(fā)現(xiàn)腺瘤者的4.9%和3.3%[10]，因此，發(fā)生高級別上皮內(nèi)瘤變的腺瘤需要更加嚴密的監(jiān)測。我國最新的結直腸腫瘤預防指南建議對有高級別上皮內(nèi)瘤變的結直腸腺瘤患者復查時間為1~2 年[11]。由于結腸鏡檢查高昂的費用及活檢取材的局限性，有些切除的腺瘤未作術后病理，有些患者因個人原因沒有切除腺瘤。本研究分析了術前易獲取的血液炎癥標志物與結直腸腺瘤上皮內(nèi)瘤變級別的關系，及其應用價值。

目前已證實約有15%的癌癥與持續(xù)性感染和慢性炎癥相關。炎癥可觸發(fā)初始基因突變或表觀遺傳機制，促進腫瘤的發(fā)生、轉移和進展[12]。有研究表明，腫瘤相關炎癥因子水平反映機體炎癥反應程度，且可能與宮頸癌及其癌前病變相關[13]。PLR及SII已逐漸被認為是一種新的炎癥標志物，被證實是肝細胞癌、非小細胞肺癌、結直腸癌和胃癌的預后指標[14-17]。中性粒細胞不僅能通過外在途徑改變腫瘤微環(huán)境，而且可通過內(nèi)在途徑分泌一些炎癥介質(zhì)，促進腫瘤細胞增殖、血管生成、侵襲、淋巴結或遠處器官轉移以及細胞衰老[18-19]。血小板活化可以作為癌細胞的化學引誘物，誘導形成轉移灶的優(yōu)化條件，促進腫瘤細胞上皮向間質(zhì)轉化，提高循環(huán)腫瘤細胞的水平[20-21]。淋巴細胞減少常伴有白細胞增多和血小板增多，這可能有助于腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視并防止細胞毒性T 細胞對自身免疫反應的損害[22]。高PLR及SII與腫瘤的不良預后有關。

在本研究中，我們探討了PLR、NLR、SII、MLR與結直腸腺瘤上皮內(nèi)瘤變分級的相關性，使用ROC曲線來確定臨界值。在單因素分析中，發(fā)現(xiàn)PLR、NLR、SII、MLR與結直腸腺瘤上皮內(nèi)瘤變分級具有相關性，并發(fā)現(xiàn)PLR、SII預測瘤變分級的敏感度和特異性優(yōu)于NLR及MLR。在多因素回歸分析中，發(fā)現(xiàn)PLR和SII 與瘤變分級相關，PLR 和SII 被證明是結直腸腺瘤高級別上皮內(nèi)瘤變獨立的危險因素。且PLR、SII在高級別瘤變腺瘤中的數(shù)值顯著高于低級別瘤變，提示其數(shù)值越高，高級別瘤變可能性越大。

這項研究有幾個局限性。首先，這是對單個中心患者的回顧性研究，樣本量小。第二，研究未評估其他炎癥標記物，例如CRP、TGF-β1、血小板源性生長因子、紅細胞沉降率、IL-6 和IL-11 等，因為在臨床工作中并不常規(guī)檢測這些炎癥指標。第三，我們只評估了術前實驗室值，需要進一步的研究來了解PLR和SII單獨或與其他標志物聯(lián)合在預測結直腸腺瘤的發(fā)生高級別上皮內(nèi)瘤變中的作用。盡管存在這些局限性，但PLR 和SII 可由血常規(guī)結果得出，具有價格便宜及易采集的特點，具有廣泛的應用前景，未來可進行進一步的研究，深入探討這些炎癥指標與瘤變相關的機制。