食管癌生存隨訪調(diào)查及列線圖預(yù)后預(yù)測(cè)模型的建立

路大鵬，趙衛(wèi)林，王玉強(qiáng)，路洪超，魏雙平

(1.河北省退役軍人總醫(yī)院醫(yī)學(xué)影像科，河北邢臺(tái) 054000；2.河北省退役軍人總醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，河北 邢臺(tái) 054000；3.邢臺(tái)醫(yī)學(xué)高等專(zhuān)科學(xué)校流行病學(xué)教研室，河北 邢臺(tái) 054000)

食管癌指發(fā)生于下咽至食管胃結(jié)合部間的惡性腫瘤，該病已成為全球第9大惡性腫瘤，據(jù)統(tǒng)計(jì)2021全球新增食管癌病例60萬(wàn)例，而我國(guó)食管癌新發(fā)病例數(shù)高達(dá)29.9 萬(wàn)，2017—2021 年復(fù)合增長(zhǎng)率為3.3%[1]。該病的發(fā)病率具有明顯的地區(qū)差異性，我國(guó)為食管癌發(fā)病率和死亡率最高的國(guó)家之一，食管癌在國(guó)內(nèi)惡性腫瘤發(fā)病率居第5位，死亡率居第4位[2]。雖然當(dāng)前食管癌的診斷和治療均取得了較大進(jìn)展，但食管癌患者的5 年生存率仍較低，因此提高患者生存率，改善生存質(zhì)量仍是食管癌研究的重點(diǎn)[3]。目前關(guān)于食管癌患者預(yù)后因素的研究雖有報(bào)道，但對(duì)于臨床指導(dǎo)價(jià)值不大，而列線圖模型為近年常用的可視化預(yù)測(cè)模型之一，已在多種惡性腫瘤的預(yù)后預(yù)測(cè)中使用，食管癌預(yù)后預(yù)測(cè)模型的研究較少。因此，本研究旨在通過(guò)對(duì)邢臺(tái)地區(qū)186 例食管癌患者進(jìn)行生存隨訪調(diào)查，并分析預(yù)后因素，構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，以期為食管癌患者的預(yù)后預(yù)測(cè)提供參考依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì) 象

選擇 2013 年 2 月—2017 年 8 月河北省退役軍人總醫(yī)院確診食管癌患者186 例進(jìn)行回顧性分析。樣本量估計(jì)：本研究擬分析指標(biāo)共17個(gè)，根據(jù)樣本量應(yīng)為因素10~15 倍的規(guī)定，本研究應(yīng)納入170 例，考慮到失訪等因素最終納入186 例患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理學(xué)檢查確診為食管癌；②年齡在18周歲及以上；③首次確診；④連續(xù)在邢臺(tái)市生活5 年及以上；⑤擬分析的相關(guān)資料完整；⑥無(wú)其他重大疾病史；⑦患者或其家屬已獲知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤者；②聯(lián)系方式缺失，無(wú)法進(jìn)行隨訪者；③生存時(shí)間、生存結(jié)局等隨訪信息缺失者；④合并心、肝、腎等重要臟器嚴(yán)重疾病者。本研究已獲河北省退役軍人總醫(yī)院倫理委員會(huì)審核通過(guò)(倫理審核批號(hào)2022LW 0167)。

1.2 方 法

1.2.1 患者人口學(xué)特征及臨床、病理資料收集186例患者性別、年齡、婚姻狀況、受教育程度、民族、手術(shù)情況、放化療情況、吸煙史、飲酒史、家族史、病理類(lèi)型、分化程度及TNM 分期[4]。手術(shù)情況指有無(wú)接受根治性手術(shù)治療；放化療情況指有無(wú)接受采用高能放射線或化學(xué)藥物以殺死腫瘤的療法；吸煙史指既往吸食超過(guò)100 支以上的香煙或相當(dāng)量的煙草；飲酒史指連續(xù)5年以上飲酒量(酒精量男性≥40 g/d，女性≥20 g/d)；家族史指直系血親中有1 人及以上患有食管癌；食管癌常見(jiàn)的病理組織類(lèi)型有鱗狀細(xì)胞癌、腺癌及小細(xì)胞癌[5-6]。

1.2.2 隨訪視患者病情選擇電話、門(mén)診隨訪或住院復(fù)查的方式進(jìn)行隨訪，在出院第1 年每3 個(gè)月隨訪1次，第2~3年則每半年隨訪1次，之后每年進(jìn)行1次隨訪。隨訪內(nèi)容：血常規(guī)、內(nèi)窺鏡、胸部CT(平掃或增強(qiáng))、頸部和腹部B超檢查；根據(jù)患者的臨床表現(xiàn)必要時(shí)加以PET-CT、骨掃描及MRI 檢查。根據(jù)患者首次確診日期為生存率計(jì)算時(shí)間的起點(diǎn)，以末次隨訪時(shí)間或患者死亡事件為終點(diǎn)，末次隨訪時(shí)間為2020 年12月30 日，患者隨訪時(shí)長(zhǎng)8~72 個(gè)月，中位隨訪時(shí)間36個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0 軟件分析數(shù)據(jù)，以描述性分析對(duì)人口、臨床、病理學(xué)特征進(jìn)行分析。計(jì)量資料以表示，計(jì)數(shù)資料用[n(%)]表示，以Kaplan-Meier法計(jì)算生存率，單因素分析進(jìn)行Log-rank 檢驗(yàn)，并采用Cox回歸風(fēng)險(xiǎn)模型進(jìn)行多因素分析，以R4.1.2軟件繪制生存曲線及列線圖，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 食管癌患者流行病學(xué)特征分布情況

本次納入的186 例食管癌患者中男性占多數(shù)(87.10%)，年齡以60~74歲為主(54.30%)，漢族患者較多(97.31%)，病理類(lèi)型以鱗狀細(xì)胞癌為主(77.42%)，臨床分期Ⅲ~Ⅳ期患者占72.58%。其他特征見(jiàn)表1。

表1 食管癌患者流行病學(xué)特征分布情況

2.2 邢臺(tái)地區(qū)食管癌預(yù)后因素的Kaplan-Meier分析

至末次隨訪有45例患者存活，所有患者平均生存時(shí)間為(33.48±1.72)個(gè)月，1、3、5 年生存率分別為68.89%(130/186)、 41.94%(78/186)、 24.19%(45/186)。Kaplan-Meier 分析結(jié)果顯示，患者年齡、手術(shù)治療情況、放化療治療情況、吸煙史、飲酒史、T 分期、N分期、M分期、臨床分期、分化程度的不同組間差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 邢臺(tái)地區(qū)食管癌預(yù)后的單因素分析

2.3 邢臺(tái)地區(qū)食管癌預(yù)后因素的Cox多因素分析

將單因素分析中具有顯著差異的因素行Cox 多因素分析結(jié)果顯示，有吸煙史、T3~4期、N1期、M1期為邢臺(tái)地區(qū)食管癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素，接受手術(shù)治療為保護(hù)性因素(P<0.05)，見(jiàn)表3。各獨(dú)立影響因素生存曲線見(jiàn)圖1。

圖1 各獨(dú)立影響因素生存曲線

表3 邢臺(tái)地區(qū)食管癌預(yù)后因素的Cox多因素分析

2.4 列線圖模型的建立

根據(jù)多因素分析中獨(dú)立性影響因素構(gòu)建食管癌患者生存風(fēng)險(xiǎn)函數(shù)，模型表達(dá)式為h(t)=h0(t)exp(1.038×吸煙史+0.419×T 分期+1.062×N 分期+0.772×M 分期-1.100×手術(shù)史)，該函數(shù)指數(shù)越大風(fēng)險(xiǎn)越大，一致性指數(shù)為0.772，標(biāo)準(zhǔn)誤0.013，具有較高的內(nèi)部一致性。以此建立的列線圖模型見(jiàn)圖2，圖中可見(jiàn)患者各項(xiàng)目分值相加的總分越高生存概率越低。

圖2 預(yù)測(cè)食管癌患者1年、3年、5年生存率列線圖模型

3 討 論

食管癌為一種發(fā)生在食管上皮、腺體等組織的惡性腫瘤，我國(guó)為食管癌的高發(fā)地區(qū)，在歐美國(guó)家食管癌以腺癌為主，我國(guó)則以食管鱗癌占比更高。本研究結(jié)果顯示：病理類(lèi)型以鱗狀細(xì)胞癌為主(77.42%)，與相關(guān)研究結(jié)果相一致[7-8]。目前手術(shù)治療仍為食管癌的主要治療手段，但因食管癌早期癥狀較為隱匿，在患者就診時(shí)多已處于中晚期，整體預(yù)后較差，本研究結(jié)果顯示：至末次隨訪45例患者存活，所有患者平均生存時(shí)間為(33.48±1.72)個(gè)月，1、3、5 年生存率分別為68.89%(130/186)、 41.94%(78/186)、 24.19%(45/186)，與其他相關(guān)地區(qū)結(jié)果相一致[9-10]，提示食管癌的5年生存率仍較低，有必要對(duì)其影響因素進(jìn)行分析，以指導(dǎo)臨床進(jìn)行針對(duì)性治療，提高患者生存率。雖然關(guān)于食管癌患者生存分析的相關(guān)研究已有報(bào)道，但構(gòu)建列線圖模型的研究較少，普通Cox 風(fēng)險(xiǎn)模型計(jì)算復(fù)雜，對(duì)臨床指導(dǎo)價(jià)值有限[11-13]。本研究旨在通過(guò)采用Cox多因素分析以綜合控制各混雜因素，篩選出影響食管癌預(yù)后的因素，并以此構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型，實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)的可視化，以期為邢臺(tái)及其周邊地區(qū)食管癌患者的臨床診治提供參考依據(jù)。

本研究Cox多因素分析結(jié)果顯示：有吸煙史、T3~4 期、N1 期、M1 期為邢臺(tái)地區(qū)食管癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素，接受手術(shù)治療為保護(hù)性因素(P<0.05)。具體分析如下：①吸煙作為一種不良的生活習(xí)慣已被證實(shí)與多種慢性疾病的發(fā)生相關(guān)，本研究顯示有吸煙史為邢臺(tái)地區(qū)食管癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素。吸煙對(duì)食管癌患者預(yù)后影響的機(jī)制可能與香煙燃燒時(shí)可產(chǎn)生大量的尼古丁、多環(huán)芳香烴、一氧化碳等70多種可致癌物質(zhì)有關(guān)，長(zhǎng)期在上述物質(zhì)中暴露可與DNA 相互作用而形成DNA加合物，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞中遺傳物質(zhì)出現(xiàn)改變，促進(jìn)惡性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)及轉(zhuǎn)移使其病情加重而不利于預(yù)后[14]；另外有報(bào)道稱(chēng)長(zhǎng)期暴露于尼古丁的食管癌細(xì)胞的化學(xué)敏感性降低也可能是導(dǎo)致有吸煙史食管癌患者預(yù)后不良的重要原因[15]。②腫瘤TNM分期為目前腫瘤預(yù)后的主要判斷指標(biāo)，其中T 分期主要用于判斷浸潤(rùn)深度，N 分期則用于評(píng)價(jià)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，M 分期則用于評(píng)價(jià)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移情況。本研究結(jié)果顯示，T3~4 期、N1 期、M1 期均為邢臺(tái)地區(qū)食管癌預(yù)后的危險(xiǎn)因素。食管有著豐富的血供及淋巴引流，加上食管無(wú)漿膜層，當(dāng)惡性腫瘤細(xì)胞突破黏膜層向周?chē)忠u時(shí)，即可能侵襲小血管及淋巴管，尤其是在腫瘤生長(zhǎng)過(guò)程中可形成大量的腫瘤微血管為瘤體提供血供，更易被癌細(xì)胞侵襲而引起脈管癌栓，增加淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)，不利于患者預(yù)后。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是預(yù)后預(yù)測(cè)的重要指標(biāo)，在多種惡性腫瘤中均被證實(shí)，食管癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移主要有3 類(lèi)：沿食管黏膜下淋巴結(jié)叢縱向轉(zhuǎn)移至局部淋巴結(jié)或非局部淋巴結(jié)；垂直透過(guò)食管固有基層轉(zhuǎn)移至局部淋巴結(jié)；垂直穿透食管固有基層轉(zhuǎn)移至胸導(dǎo)管或靜脈系統(tǒng)，其中以第1 類(lèi)最為常見(jiàn)[16]。有學(xué)者分析食管癌多模式治療后病理完全緩解后有無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及相關(guān)復(fù)發(fā)的長(zhǎng)期生存率發(fā)現(xiàn)：病理完全緩解可使無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者長(zhǎng)期存活，但如果有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，患者的預(yù)后會(huì)顯著惡化，因此建議對(duì)于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者需加強(qiáng)隨訪[17]。③手術(shù)治療目前仍為食管癌治療的首選方案之一，對(duì)于Ⅰ~Ⅳa期的患者主要以手術(shù)加輔助治療、術(shù)前同步放化療為主，無(wú)論是根治性手術(shù)還是姑息性手術(shù)治療均可一定程度延長(zhǎng)患者生命并提高其生活質(zhì)量，手術(shù)治療已成為預(yù)后的重要預(yù)測(cè)因素[18-19]。另外有研究顯示分化程度對(duì)于食管癌的預(yù)后也有重要的預(yù)測(cè)作用，一般而言食管癌分化程度越低惡性程度則越高，患者預(yù)后更差，但本研究結(jié)果中顯示分化程度對(duì)于食管癌的預(yù)后無(wú)顯著影響，可能與本研究納入的患者低分化食管癌患者較少有關(guān)[20]。

列線圖模型為一種可整合多種風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子的可視化預(yù)測(cè)計(jì)分模型，在惡性腫瘤患者的預(yù)后預(yù)測(cè)中得到廣泛的應(yīng)用。列線圖模型中將各預(yù)測(cè)因子對(duì)患者生存風(fēng)險(xiǎn)的影響以數(shù)值量化，實(shí)現(xiàn)了計(jì)算患者生存概率，臨床醫(yī)生可借助該模型清晰地向患者展示統(tǒng)計(jì)預(yù)測(cè)結(jié)果，并向患者進(jìn)行解釋?zhuān)蓭椭颊呒捌浼覍倭私獠∏椴⑻岣呋颊咧委熞缽男?，改善其生存質(zhì)量。本研究通過(guò)Cox 回歸分析篩選變量后建立的列線圖模型內(nèi)部一致性較好(一致性指數(shù)為0.772)，具有較好的擬合度。

綜上所述，邢臺(tái)地區(qū)食管癌患者5 年生存率較低，該地區(qū)食管癌患者預(yù)后主要受吸煙史、T分期、N分期、M分期及手術(shù)情況的影響，以上述指標(biāo)構(gòu)建的列線圖可用于預(yù)測(cè)食管癌患者預(yù)后。臨床上可建議居民進(jìn)行定期的食管癌篩查，可根據(jù)自身情況疾病進(jìn)行針對(duì)性的優(yōu)化治療方案，使患者的生成時(shí)間得以延長(zhǎng)，提高患者生存率。因本研究樣本量較小，模型上需要通過(guò)更多的中心、大樣本量及前瞻性的研究以證實(shí)。