司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的效果及對免疫功能的影響

陳紫津

銀屑病是一種炎癥性疾病，其發(fā)病機制尚未明確，常認為與免疫、遺傳、感染等因素有關[1]。銀屑病以皮膚紅斑、斑塊覆白色鱗屑為臨床主要癥狀表現(xiàn)，病程長且易復發(fā)，具有一定季節(jié)性[2]。中重度斑塊狀銀屑病是銀屑病中較為嚴重的類型，具有慢性遷延、頑固難愈、復發(fā)率高的特點，且患者多合并代謝綜合征、心血管疾病等[3]。臨床治療中重度斑塊狀銀屑病常采用卡泊三醇、阿維A等藥物，但患者長期用藥依從性低，整體效果不佳。司庫奇尤單抗是一種全人源抗IL-17A單克隆抗體，能夠選擇性結合IL-17A并中和其生物活性[4]?；诖?，本文應用平行對照法，探討司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1-6月通遼市醫(yī)院收治的100例中重度斑塊狀銀屑病患者。納入標準：符合中重度斑塊狀銀屑病的診斷標準；銀屑病皮損面積和嚴重程度指數(shù)（PASI）≥3分；皮損占體表面積3%～20%；治療前1個月內(nèi)未接受過抗銀屑病藥物治療。排除標準：合并心肝腎功能異常；合并嚴重感染及免疫抑制；合并血液疾??；藥物誘發(fā)的銀屑病；合并惡性腫瘤；既往接受過IL-17抑制劑或IL-17受體抑制劑治療；妊娠期及哺乳期婦女。使用隨機數(shù)表法將100例患者分為觀察組及對照組，各50例。通遼市醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準此研究，患者簽署知情同意書。

1.2 方法（1）對照組接受阿維A膠囊聯(lián)合他扎羅汀凝膠治療。阿維A膠囊（生產(chǎn)廠家：重慶華邦制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20010126，規(guī)格：10 mg）口服，30 mg/次，1次/d，飯后服用，連續(xù)用藥12周。他扎羅汀凝膠（生產(chǎn)廠家：重慶華邦制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20010159，規(guī)格：0.05%）外用，將患處清洗干凈后，將藥物涂抹至患處并輕揉至藥物吸收，1次/d，晚間用藥，連續(xù)用藥4周。（2）觀察組接受司庫奇尤單抗治療。司庫奇尤單抗注射液（生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma Stein AG，注冊證號：S20190023，規(guī)格：1 mL∶150 mg）皮下注射，于第0、1、2、3、4周給藥，1周1次，每次劑量300 mg，于1日內(nèi)分2次注射，每次150 mg，隨后維持該劑量每4周給藥1次，共維持注射14次。

1.3 觀察指標及判定標準

1.3.1 總有效率 治療12周后，依據(jù)PASI評估兩組患者治療效果。臨床癥狀基本消失，PASI下降≥90%，為痊愈；臨床癥狀明顯減輕，PASI下降60%～89%，為顯效；臨床癥狀減輕，PASI下降21%～59%，為有效；臨床癥狀未改善，PASI下降≤20%，為無效?？傆行?（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 炎癥因子水平 于治療前及治療12周后，采集兩組患者外周靜脈血5 mL，離心處理后取上清液，使用酶聯(lián)免疫吸附法檢測腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、白細胞介素-2（IL-2）、白細胞介素-17（IL-17）及白細胞介素-23（IL-23）水平。

1.3.3 免疫功能指標水平 于治療前及治療12周后，采集兩組患者外周靜脈血5 mL，靜置于肝素抗凝管中，使用貝克曼公司生產(chǎn)的流式細胞儀檢測CD3+、CD4+、CD8+水平。

1.3.4 程序性死亡蛋白-1（PD-1）及程序性死亡蛋白配體-1（PD-L1）水平 于治療前及治療12周后，提取兩組患者皮損或皮損過的皮膚組織DNA，使用熒光定量PCR法檢測皮膚組織中PD-1 mRNA及PD-L1 mRNA水平。

1.3.5 不良反應發(fā)生率 觀察兩組患者不良反應的發(fā)生情況，計算發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學處理 將研究所得數(shù)據(jù)錄入SPSS 23.0，計數(shù)及計量資料分別采用率（%）、（xˉ±s）表示，計數(shù)資料用χ2檢驗，計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)比較采用配對t檢驗。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 觀察組男31例，女19例；年齡23～68歲，平均（39.65±3.25）歲；病程1～8年，平均（4.35±0.43）年。對照組男28例，女22例；年齡22～67歲，平均（40.02±3.21）歲；病程1～8年，平均（4.37±0.51）年。兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 總有效率 觀察組總有效率高于對照組（χ2=4.000，P=0.046），見表1。

表1 兩組總有效率對比[例（%）]

2.3 炎癥因子水平 治療前，兩組TNF-α、IL-2、IL-17及IL-23水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組炎癥因子水平均較治療前降低，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組炎癥因子水平對比（）

表2 兩組炎癥因子水平對比（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.4 免疫功能指標水平 治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組CD3+、CD4+水平均較治療前上升，觀察組均高于對照組，CD8+水平均較治療前下降，觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組免疫功能指標水平對比[%，（）]

表3 兩組免疫功能指標水平對比[%，（）]

*與治療前比較，P＜0.05。

2.5 PD-1 mRNA及PD-L1 mRNA水平 治療前，兩組PD-1 mRN及PD-L1 mRNA水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組指標水平均較治療前下降，且觀察組均低于對照組（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組PD-1 mRNA及PD-L1 mRNA水平對比（）

表4 兩組PD-1 mRNA及PD-L1 mRNA水平對比（）

*與治療前比較，P＜0.05。

2.6 不良反應 觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組（χ2=4.858，P=0.028），見表5。

表5 兩組不良反應發(fā)生情況對比[例（%）]

3 討論

中重度斑塊型銀屑病皮損累積范圍廣、浸潤程度深，且病情易反復發(fā)作[5]。阿維A膠囊及他扎羅汀凝膠是治療中重度斑塊型銀屑病的常用藥物，雖具有一定效果但患者需長時間用藥，不良反應較多，整體效果不盡人意[6]。相關研究結果顯示，IL-17A是治療銀屑病的重要靶點，IL-17A可促進單核細胞和中性粒細胞向皮損處聚集，誘發(fā)炎癥反應[7-8]。司庫奇尤單抗可有效阻斷IL-17A在銀屑病發(fā)病中起到的作用。同時，司庫奇尤單抗是一種生物制劑，進入人體后起效迅速，且不良反應較輕，安全有效。

相關研究顯示，銀屑病的發(fā)生與炎癥反應密切相關，TNF-α、IL-2、IL-17及IL-23是在銀屑病的發(fā)生發(fā)展中起主要作用的4種炎癥因子[9-10]。本研究結果顯示，治療后觀察組TNF-α、IL-2、IL-17及IL-23水平均低于對照組（P＜0.05），提示司庫奇尤單抗可顯著減輕中重度斑塊型銀屑病患者的炎癥反應，考慮原因為司庫奇尤單抗能夠選擇性結合IL-17A并中和其生物活性，抑制以IL-17及其相關炎癥因子的表達。

銀屑病是一種由T淋巴細胞介導的炎癥性疾病，CD3+、CD4+、CD8+均有參與，但起關鍵作用的是CD4+及CD8+。CD4+在皮膚表面聚集，分泌Ⅰ型細胞因子，為CD8+的活化提供基礎[11-12]。CD4+及CD8+可維持和調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)功能[13]。本研究結果顯示，觀察組CD3+、CD4+水平均上升，CD8+水平下降，均優(yōu)于對照組（P＜0.05），提示司庫奇尤單抗可顯著改善中重度斑塊型銀屑病患者的免疫功能，促進免疫平衡，考慮原因為司庫奇尤單抗為一種完全人源性單克隆抗體，可抑制嗜中性粒細胞趨化，調(diào)控病變部位免疫反應。

PD-1及PD-L1是免疫共抑制分子，可抑制T細胞活化[14]。PD-1及PD-L1可促進調(diào)節(jié)性T細胞的發(fā)育，并增強其功能，從而保護宿主組織[15-16]。在慢性炎癥條件下，T細胞受體的持續(xù)性刺激能夠使T細胞過度表達PD-1及PD-L1，促進銀屑病的發(fā)生及加重[17-18]。本研究結果顯示，觀察組PD-1及PD-L1 mRNA水平均低于對照組（P＜0.05），提示司庫奇尤單抗可通過抑制皮損組織中異常上調(diào)的PD-1及PD-L1水平來達到有效治療中重度斑塊型銀屑病的目的。

司庫奇尤單抗是一種生物制劑，進入人體后對胃腸道等的刺激較少，患者用藥后的不良反應較少[19-20]。本研究結果顯示，觀察組不良反應發(fā)生率低于對照組（P＜0.05），提示司庫奇尤單抗用于治療中重度斑塊型銀屑病時，不良反應較少，安全性較高。

司庫奇尤單抗可顯著減輕中重度斑塊狀銀屑病患者的炎癥反應，改善免疫功能，調(diào)節(jié)PD-1及PD-L1水平，減輕不良反應，從而提高整體的治療效果。本研究結果顯示，觀察組的治療總有效率高于對照組（P＜0.05），可見司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病的整體效果優(yōu)異。

綜上所述，司庫奇尤單抗治療中重度斑塊狀銀屑病效果優(yōu)異，可有效緩解患者臨床癥狀，減輕炎癥反應，提高免疫功能，抑制皮損組織中異常上調(diào)的PD-1及PD-L1水平，減少不良反應的發(fā)生，安全有效。