替羅非班聯(lián)合丁苯酞治療超時間窗急性腦梗死患者的效果評價

羅聰麗 易坤昌 林攀

急性腦梗死是臨床上死亡率及致殘率均較高的神經(jīng)科急癥。急性腦梗死時間窗內(nèi)最主要的治療是靜脈溶栓和機械取栓。但由于各種原因，多數(shù)急性腦梗死患者無法在發(fā)病4.5 h內(nèi)就診得到早期治療，且不具備機械取栓的治療指征，此種情況稱之為超時間窗急性腦梗死，一般指腦梗死發(fā)病4.5～8 h[1]。因此，對超時間窗急性腦梗死患者而言，采取更加積極有效的方法對其治療至關重要。丁苯酞本身作為治療急性腦梗死的常用藥物，其優(yōu)勢在于可有效改善患者的腦部微循環(huán)及血流量，但部分患者的預后仍不樂觀[2]。替羅非班作為一種新型的抗血小板聚集類藥物，特異性及可逆性較強，抗血栓治療效果顯著。基于此，福建省龍巖市第二醫(yī)院將替羅非班與丁苯酞聯(lián)合應用于超時間窗急性腦梗死患者中，并對其療效、神經(jīng)功能缺損程度及血清血紅素加氧酶-1（HO-1）、血管生成素-1（Ang-1）、P-選擇素（P-selectin）及溶酶體膜糖蛋白（CD63）等指標變化進行觀察，旨在更加科學全面的評價該聯(lián)合治療方法的優(yōu)勢，結果報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入選2020年1月-2021年9月本院神經(jīng)內(nèi)科收治的超時間窗急性腦梗死患者108例。納入標準：符合文獻[3]《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》中診斷標準；首次發(fā)病，且發(fā)病至治療時間為4.5～8 h；出現(xiàn)了神經(jīng)功能缺損情況；經(jīng)臨床表現(xiàn)、頭顱CT或MRI確診。排除標準：顱內(nèi)占位、出血性腦血管病；血小板低于90×109/L，有其他血液系統(tǒng)疾??；合并嚴重的心肺肝腎功能不全；合并自身免疫性疾病；既往存在藥物或酒精濫用史；進入研究前的一個月內(nèi)接受過手術、輸血或存在感染；對本次研究用藥存在過敏史；臨床資料不全或缺失。采取隨機數(shù)字表法將患者分為對照組與觀察組，每組54例。本次試驗已經(jīng)本院醫(yī)學倫理委員會審核批準，患者家屬知情同意本次試驗。

1.2 方法 兩組均給予控制血壓、血脂、血糖，維持水電解質(zhì)平穩(wěn)及改善機體循環(huán)等基礎治療。對照組給予丁苯酞膠囊（生產(chǎn)廠家：石藥集團恩必普藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20050299，規(guī)格：0.1 g）治療，口服，每次0.2 g，每日3次，服用14 d。在對照組基礎上，觀察組加用鹽酸替羅非班氯化鈉注射液[生產(chǎn)廠家：四川美大康佳樂藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20183517，規(guī)格：100 mL∶鹽酸替羅非班（按C22H36N2O5S計）5 mg與氯化鈉0.9 g]治療，靜脈內(nèi)給予負荷劑量0.4 μg/（kg·min）持續(xù)30 min（總劑量不超過1 mg），后靜脈泵入0.1 μg/（kg·min）維持24 h。兩組治療期間對其心電圖及肝腎功能指標進行監(jiān)測。

1.3 觀察指標及判定標準 對比兩組臨床療效、治療前后美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（NIHSS）評分、凝血功能指標、HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63，對比治療期間不良反應發(fā)生情況。

1.3.1 臨床療效 參考NIHSS評分對患者的療效進行評價，經(jīng)過治療后患者的NIHSS評分減少90%～100%評為治愈；NIHSS評分減少46%～89%評為顯效；NIHSS評分減少18%～45%評為有效；NIHSS量表評分減少0～17%評為無效；以治愈+顯效+有效之和作為總有效[4]。

1.3.2 NIHSS評分 分別在治療前、治療后14 d及治療后28 d對患者NIHSS評分進行測評，得分越高，神經(jīng)功能缺損程度越嚴重[5]。

1.3.3 血清指標 分別在治療前及治療后采集患者的空腹靜脈血3 mL，放入離心機中做離心處理，離心速度為每分鐘3 000 r，共離心10 min，提取血清后，采用酶聯(lián)免疫吸附法對血清HO-1、Ang-1及P-selectin測定，采用流式細胞儀對CD63測定。

1.3.4 凝血功能指標 分別在治療前后抽取患者的空腹靜脈血3 mL，采取全自動血凝分析儀對血小板計數(shù)、凝血酶原時間（PT）、國際標準化比值進行測定。國際標準化比值=（患者PT/正常對照PT）ISI（ISI：國際敏感度指數(shù)，1.35）。

1.3.5 常見不良反應 包括消化道反應、牙齦出血、非癥狀性顱內(nèi)出血。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0統(tǒng)計軟件分析數(shù)據(jù)。計數(shù)資料用率（%）表示，采用χ2檢驗，計量資料以（xˉ±s）表示，采取t檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料對比 兩組一般資料比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 兩組一般資料對比

2.2 兩組臨床療效對比 觀察組總有效率高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（χ2=4.364，P=0.023），見表2。

表2 兩組臨床療效對比[例（%）]

2.3 兩組治療前后NIHSS評分對比 兩組治療前NIHSS評分比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后14、28 d，觀察組NIHSS評分均較對照組低，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后NIHSS評分對比[分，（）]

表3 兩組治療前后NIHSS評分對比[分，（）]

2.4 兩組治療前后血清HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63水平對比 兩組治療前血清HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組血清HO-1、P-selectin、CD63水平均較對照組低，Ang-1水平較對照組高，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組治療前后血清HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63水平對比（）

表4 兩組治療前后血清HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63水平對比（）

2.5 兩組治療前后凝血功能指標對比 兩組治療前后血小板計數(shù)、凝血酶原時間、國際標準化比值分別比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表5。

表5 兩組治療前后凝血功能指標對比（）

表5 兩組治療前后凝血功能指標對比（）

2.6 兩組治療期間不良反應發(fā)生情況對比 兩組治療期間不良反應發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表6。

表6 兩組治療期間不良反應發(fā)生情況對比[例（%）]

3 討論

有研究報道指出，超時間窗急性腦梗死在早期進展期間可因血流動力學指標的改變而導致腦部血流不暢，甚至可導致腦組織發(fā)生一系列的缺血缺氧壞死等改變，加重對神經(jīng)功能造成的損傷[6]。此時若未能得到及時有效的治療非常容易因血栓的形成而導致腦水腫的出現(xiàn)，進而誘發(fā)“瀑布反應”，導致患者病情加重甚至死亡。也有臨床資料證實，超時間窗急性腦梗死在臨床工作中由于受到了治療時間窗的限制，相當一部分患者已經(jīng)失去了疾病的最佳治療機會[7]。因此，對此類患者采取積極有效的方法改善血液供應，減少神經(jīng)功能損傷具有重要意義。

在當前臨床工作中用于治療急性腦梗死的方法較多，且經(jīng)過大量研究證實，聯(lián)合用藥治療急性腦梗死可獲得更好的效果[8]。丁苯酞以d1-3-正丁基苯酞為主要活性成分，在進入人體之后可快速通過血腦屏障，對腦梗死所導致的腦損傷這一病理改變起到阻礙效果，可發(fā)揮降低細胞內(nèi)鈣離子濃度、清除過多氧自由基，提高抗氧化酶活性等一系列的作用，從而有效的改善腦缺血區(qū)的血流量及微循環(huán)，提高腦能量代謝的同時減少神經(jīng)細胞的凋亡，由此促進腦部缺血組織的血流量及受損神經(jīng)功能的恢復[9-10]。替羅非班屬于血小板受體GPⅡb/Ⅲa類特異性拮抗劑，可發(fā)揮較強的抗血小板聚集作用，明顯減少血小板的形成[11-12]。另外，替羅非班在進入人體之后可對腦血管的擴張產(chǎn)生促進效果，進一步改善腦組織能量代謝及微循環(huán)狀態(tài)，從而提高療效[13-14]。兩者聯(lián)合的作用機制在于，一方面可對血小板的聚集產(chǎn)生阻斷作用，對血栓的形成進行抑制，另一方面改善腦組織血液循環(huán)，促進恢復已經(jīng)受損的腦組織功能[15-16]。

在本次研究中，本院就超時間窗急性腦梗死患者行替羅非班聯(lián)合丁苯酞治療的效果進行觀察，結果顯示，替羅非班聯(lián)合丁苯酞治療后臨床總有效率較高，NIHSS評分明顯降低（P＜0.05），說明二者聯(lián)合應用的作用效果顯著。同時，在本次研究中，就患者的血清HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63水平進行觀察，其中血清HO-1作為血紅素加氧酶家族當中的一個重要成員，該指標在腦組織缺血損傷時多呈現(xiàn)出較高的表達水平，可對缺血再灌注損傷進行抑制而發(fā)揮保護腦組織的作用[17-18]。Ang-1則是一種間質(zhì)血管新生的重要蛋白，被認為是血管保護性標志物，可對血管的形成產(chǎn)生促進效果，對組織損傷修復帶來正面影響。P-selectin在臨床工作中多被用于評價患者血小板活化程度，其作用機制在于當P-selectin水平升高后，進一步導致血小板的蓄積并加快血栓的形成，加重病情[19]。CD63的作用機制在于當前得以釋放后可促進血栓的形成，加重當前病情。本次結果顯示，觀察組治療后與對照組治療后相比，觀察組血清HO-1、P-selectin、CD63水平均較低，Ang-1水平較高（P＜0.05），分析出現(xiàn)此結果的原因是丁苯酞的應用可有效增加腦組織缺血區(qū)域內(nèi)毛細血管的數(shù)量，進而有效的改善腦部血液灌注量，促進側(cè)支循環(huán)。而替羅非班的應用則可有效避免血栓的形成，改善腦血管痙攣及當前患者的腦組織缺血程度，更好地促進腦組織的修復，也有效改善了血管內(nèi)皮損傷[20]。二者聯(lián)合應用相互協(xié)同，作用效果突出。另外，兩組治療期間均無明顯不良反應，安全性有保證。

綜上所述，超時間窗急性腦梗死患者行替羅非班聯(lián)合丁苯酞治療可獲得顯著效果，可改善神經(jīng)功能缺損癥狀，同時可調(diào)節(jié)血清HO-1、Ang-1、P-selectin及CD63水平，且并不會對凝血功能指標帶來不良影響，未增加明顯的不良反應，安全性較高。