從肺論治血管性認知功能障礙*

王安安,李文娟,王哲睿,孫靖,馬成勇,張?zhí)灬?/p>

上海市靜安區(qū)中醫(yī)醫(yī)院,上海 200072

血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment,VCI)[1]是指腦血管病變及其危險因素導(dǎo)致的臨床卒中或亞臨床血管性腦損傷的臨床綜合征,涵蓋了非癡呆型血管性認知功能障礙(vascular cognitive impairment no dementia,VCIND)、血管性癡呆(vascular dementia,VaD)和混合性癡呆(mixed dementia,MD)。有研究發(fā)現(xiàn),約40%的VCIND 會在兩年內(nèi)進展為 VaD,而 VaD 是除阿爾茨海默病外最常見的癡呆類型,約占癡呆的 20%,也是迄今為止唯一可預(yù)防的癡呆,可在發(fā)病早期發(fā)現(xiàn)并及早進行干預(yù),最大程度地提高患者生活質(zhì)量,減輕家庭、社會負擔[2-3]。西醫(yī)對VCI的治療包括預(yù)防腦血管危險因素,改善腦功能、康復(fù)訓(xùn)練等,療效不明顯,不能有效逆轉(zhuǎn)疾病的進程。中醫(yī)藥治療本病受到越來越多的關(guān)注,筆者從中醫(yī)角度系統(tǒng)闡述肺與VCI密切相關(guān),從臨床和現(xiàn)代機制研究方面進一步證實從肺治療VCI的有效性,以期進一步豐富VCI的中醫(yī)辨證思路。

1 肺腦相關(guān)理論與血管性認知功能障礙的關(guān)系

肺腦在位置上緊緊相連。唐代孫思邈《千金要方》云:“頭者,身之元首?！敝赋瞿X居于人體最高位,為至清至高之處,天氣之氣,清陽與陰精皆融會貫通于此;而肺為“相傅之官”,居于腦之下,能遮蔽臟腑,抵御外邪,為人身之橐。

肺腦在經(jīng)絡(luò)聯(lián)系上是相通的?！鹅`樞·大惑論》曰:“五臟六腑之精皆上注于目……上屬于腦?！蹦X雖無自己經(jīng)脈,卻有多條經(jīng)脈上達頭面以奉養(yǎng)元神?！鹅`樞·經(jīng)別》云:“手太陰之正,別入淵腋少陰之前,入走肺,散之大腸,上出缺盆,循喉嚨,復(fù)合陽明。”手太陰肺經(jīng)經(jīng)別循咽喉,與手陽明大腸經(jīng)相合,上走頭面,使肺中精氣與腦相通,神氣游行出入。

肺腦在生理功能上是相互為用的。清代吳謙《醫(yī)宗金鑒》云:“腦為元神之府,以統(tǒng)全身者?！蹦X為精神意識和思維活動樞紐。肺五志為魄,與精神思維活動有關(guān)?！鹅`樞·天年》言:“肺氣虛,魄離,故言善誤?！睆埦霸涝凇额惤?jīng)》中引“朱子曰:魄盛則耳目聰明,能記憶,老人目昏耳聃,記事不得者,魄衰也?！倍把陨普`、記事不得”正是本病重要的癥狀之一。由此可見,肺的生理功能離不開腦的統(tǒng)攝,而肺功能失常,亦會影響腦髓清靈之性?！鹅`樞·脈度》言:“肺氣通于鼻,肺和則鼻能知香臭矣?！北鞘切嵊X器官,鼻的通氣和嗅覺需要依賴肺氣。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),當本病血管病變累及嗅覺相關(guān)腦區(qū)時,如顳葉的整體和局灶性萎縮會出現(xiàn)嗅覺障礙[4]。從嗅覺出發(fā)應(yīng)用針灸治療本病,可改變中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)、默認網(wǎng)絡(luò)和改善認知功能[5],也從側(cè)面旁證了血管認知性功能障礙與肺有關(guān)。由此可見:肺腦共同參與、維持人體正常的認知功能。故治腦不治肺,非其治也。

2 肺生理功能與血管性認知功能障礙的關(guān)系

2.1 肺主氣,司呼吸《素問·五臟生成》言:“諸氣者,皆屬于肺?！狈沃鳉?主要體現(xiàn)在兩個方面:一是指肺主呼吸之氣,通過肺吸清呼濁,吐故納新,進行氣體交換;二是指肺對全身氣機的調(diào)節(jié)作用。諸氣的升降出入、生長衰亡均與肺有密切關(guān)系。肺氣不足,宗氣匱乏,難以貫通心脈,上通于腦,斡旋腦部,故精神昏憒,腦力心思大減。另肺為華蓋,是機體抵御外邪的第一道藩籬。肺氣虧損,腠理空虛,衛(wèi)外不固,邪氣乘虛而入,生化無度,氣機乖戾,逆亂于上,腦之神機失用,可出現(xiàn)呆傻愚笨等表現(xiàn)。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),肺功能低下,肺泡通氣不足易導(dǎo)致低氧血癥,而缺氧誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激導(dǎo)致神經(jīng)元損傷,同時也損傷海馬體CA3區(qū)的錐體細胞,造成認知障礙[6]。肺氣流受限和呼吸困難增加了腦微出血發(fā)生風(fēng)險,使患者在定向力、注意力、計算力以及延遲回憶功能等方面均存在一定程度的功能缺陷[7]。

2.2 肺主行水肺為“水之上源”,具有調(diào)節(jié)體內(nèi)津液疏布、運行及排泄作用?！端貑枴そ?jīng)脈別論》言:“飲入于胃,游溢精氣,上輸于脾,脾氣散精,上歸于肺,通調(diào)水道,下輸膀胱,水精四布,五經(jīng)并行?！比舴问l(fā)肅降,津液無法布散與通降,上源之水無法下行,停聚于肺,肺內(nèi)津液凝聚,易化而為痰,張錫純道:“痰火上泛,瘀塞其心與腦相連竅絡(luò),則至心腦不通,神明昏亂”,痰邪阻竅是認知功能障礙發(fā)生發(fā)展的重要環(huán)節(jié)[8]。肺失通調(diào)水道之職,痰濁內(nèi)阻,閉塞經(jīng)絡(luò),上犯清陽,蒙蔽清竅,是導(dǎo)致癡呆的重要病因之一。臨床上出現(xiàn)痰多的癥狀,多與肺部相關(guān)疾病有關(guān),包括慢性阻塞性肺疾病、支氣管擴張、肺炎、肺癌等。相關(guān)實驗研究也初步證實,滌痰開竅法[9-10]能抑制VD大鼠海馬區(qū)NR1、NR2A、NR2B及Glu表達,干預(yù)NMDA受體介導(dǎo)的興奮性氨基酸毒性作用,減輕其對海馬神經(jīng)元損傷,且對低灌注所致認知功能障礙有一定的改善作用。

2.3 肺朝百脈,主治節(jié)肺朝百脈,可調(diào)控血液運行,全身血液均通過百脈匯聚于肺,經(jīng)過肺呼吸運動進行氣體交換,再輸布全身。血液運行除了心氣推動外,肺氣的輸布和調(diào)節(jié)也是不可或缺的環(huán)節(jié)。氣為血之帥,有形之血運行有賴于無形之氣的推動。肺氣對血液運行有輔助和促進作用。肺氣充盛,氣機調(diào)暢,血運正常;肺氣不足或肺失宣降,則氣血失調(diào),瘀血停滯,閉阻腦竅。宋代楊士瀛《仁齋直指方論·血榮衛(wèi)氣化》指出:“瘀血使人善忘。血之為患,蓄之在上其人忘。”說明肺臟虛損,百脈不朝,瘀血內(nèi)生與本病發(fā)生密切相關(guān)?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn),一些肺系疾病發(fā)病過程中的主要病理改變?yōu)檠苤厮堋７蝺?nèi)皮細胞損傷易活化血小板,提高纖維蛋白原含量,激活凝血系統(tǒng),引起血管內(nèi)微血栓的形成及血液高凝狀態(tài)[11],導(dǎo)致血管性認知功能障礙的發(fā)生發(fā)展,加重患者病情[12]。

2.4 肺與大腸相表里肺與大腸通過經(jīng)絡(luò)形成表里關(guān)系,在病機上亦有聯(lián)系。大腸在表,肺在里,肺病可及大腸,大腸有病也可及肺。若肺失其清肅,腸道氣機阻滯,可導(dǎo)致大便秘結(jié)不通,腹脹腹痛等;而大腸腑氣不通,濁毒瘀積,也可上傳于肺。肺氣郁閉,難以清肅下行,上犯腦竅,腦髓失其清靈之性,故可見善忘、錯語等表現(xiàn)?，F(xiàn)代研究同樣證實,腸道菌群會影響大腦功能,腸道可以通過“腦腸軸”神經(jīng)、免疫和內(nèi)分泌途徑等與大腦建立聯(lián)系[13-15]。

3 從肺論治血管性認知功能障礙的臨床應(yīng)用

中醫(yī)理論中雖未提出血管性認知功能障礙的病名記載,但根據(jù)本病的臨床特征將其歸屬于“善忘”“癡證”“愚癡”“呆病”等范疇,以神情呆鈍、遇事善忘為主要表現(xiàn)。病位雖在腦,但多為本虛標實。本虛為五臟虛損,氣血虧虛;標實為痰濕、瘀血、濁毒[16]。其中肺氣充盛可助養(yǎng)五臟之氣,使五體安和,生生不息;肺氣虧虛則氣失所主,神機失用。且肺臟功能失調(diào)可影響全身氣機調(diào)節(jié),致痰濁、瘀血、濁毒互結(jié),腦竅失其清靈之性而發(fā)病。順應(yīng)“肺主氣,司呼吸”“肺主行水”“肺朝百脈,主治節(jié)”“肺與大腸相表里”的相關(guān)生理特性及肺腦相關(guān)理論,從肺論治血管認知性功能障礙,臨床療效是值得推崇的。

參考古今文獻,從肺論治血管性認知功能障礙,主要從“宣”“瀉”“補”三法入手。其中,“宣”指運用宣肺開玄法,條達肺氣,使神機運轉(zhuǎn)有度;“瀉”指運用瀉肺通腑法,以瀉代清,清利腦竅;“補”法主要指通過通補肺絡(luò),使血不瘀滯,腦絡(luò)通達;健脾益肺法、肺腎同治法以復(fù)五行生克,使先天、后天生化有源,腦髓充盈。三法之間并非孤立,?？苫?隨其所感,靈活應(yīng)用。

3.1 宣肺開玄,條達肺氣,使神機運轉(zhuǎn)有度血管性認知功能障礙是以呆傻愚笨為特征的神志疾病。神志寄于玄府,其物質(zhì)基礎(chǔ)不外乎氣血津液,氣血津液是神機運轉(zhuǎn)的基礎(chǔ)?！叭诵尉?與營衛(wèi)氣血津液,出入流通”,玄府不僅為氣血津液輸布流通之道路,亦為神機出入之所[17]。肺居于上焦,主治節(jié),朝百脈,上焦不宣,中焦之氣難轉(zhuǎn),下焦之氣難上,影響氣血津液等物質(zhì)在體內(nèi)的正常疏布、滲灌、轉(zhuǎn)化。肺氣宣達,玄府開闔通利,伴隨著氣機運動、津液流通、精血滲灌,神機才能運轉(zhuǎn)有度。故血管性認知功能障礙的治療當以開肺玄府之閉郁,通達氣血精液之路,促進氣血調(diào)和為治。氣血宣行則神自清利,靈機能用。在具體應(yīng)用上,王永炎教授認為,開玄宣肺應(yīng)以辛味風(fēng)藥為主,謂“風(fēng)藥味辛,可升散,開發(fā)腠理,透達三焦,又好動、竄,升陽氣,可舒暢氣機,調(diào)節(jié)全身之氣的運行”,配伍風(fēng)藥則助調(diào)暢氣機,開通玄府,神機交互為用[18]。葉俏波等[19]常以白芷-細辛兩味入肺經(jīng)的藥物作為治療本病的對藥使用,提出“治血先治風(fēng),風(fēng)去血自通”的見解,指出細辛、白芷可宣肺開玄通竅,暢達氣血津液。

3.2 瀉肺通腑,以瀉代清,使腦竅復(fù)清靈之性《醫(yī)經(jīng)精義·臟腑之官》有言:“大腸之所以傳導(dǎo)者,以其為肺之腑,肺氣下達,故能傳導(dǎo)?！狈闻c大腸在肺氣宣降與大腸傳導(dǎo)之間相互為用。肺氣下行肅降,則腸道得以濡養(yǎng),糟粕可下行而不壅滯。對于此類因肺氣失其肅降之職,腑氣不暢,濁毒不泄,上擾清竅,臨床癥見癡傻、善忘、躁狂、譫語、口臭、便秘者,應(yīng)重視瀉肺通腑,以瀉代清,使腦竅清靈而不雜鈍,組方中可加入大黃、瓜蔞仁、桃仁、杏仁、紫蘇子等泄肺降濁,濁氣降,清氣自升,則腦腑清利?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn),化瘀通腑方[20](黃芩、半夏、枳實、桃仁、大黃等組成)可有效提高VCI患者簡易精神狀態(tài)量表、日常生活功能量表積分,提高一氧化氮、內(nèi)皮素含量,從而改善認知功能。韓輝等[21]研究發(fā)現(xiàn),參芪降濁湯(由人參、黃芪、麥冬、三七、桔梗、紫蘇子、熟大黃、石菖蒲、苦杏仁組成)可改善VCI患者的認知功能和日常生活能力,降低IL-18、IL-1β、Hcy水平,提高5-HT、BDNF、NE含量。

3.3 通補肺氣,血不瘀滯,使腦絡(luò)通達肺氣虧虛,難以朝百脈而輔心行血,氣血不調(diào),血行不暢,瘀血阻滯,上擾清竅者,臨床多表現(xiàn)為表情呆鈍,言語不利,頭部刺痛,肌膚甲錯等,此時應(yīng)投桃仁、當歸、澤蘭、肉蓯蓉、鹿角等味辛性潤之品通補肺絡(luò),通達經(jīng)絡(luò)而不滯,濡潤血絡(luò)而不凝,動靜相合,剛?cè)岵?。切勿投燥熱之性藥?以免灼傷肺陰,有耗血動血之虞。研究顯示,化瘀通絡(luò)灸法[22]可提高VCIND認知能力、自理能力,降低患者血清Hcy數(shù)值。

肺氣不足,不能布津,津液不歸正華,聚生痰濁。而“痰飲”之類,非溫不化。故臨床癥見善忘,頭暈?zāi)垦?咳嗽無力,喘息氣短,畏寒肢冷,當選用附子、干姜、細辛等溫化蒸騰肺氣,肺陽輸布,陰翳自消。胡躍強等[23]以溫肺降濁方(由制附子、人參、干姜、大棗、大黃、三七、炙甘草組成)聯(lián)合鹽酸多奈哌齊治療VCI,發(fā)現(xiàn)此方可明顯改善患者簡單精神量表及日常生活活動量表評分,其機制可能與提高血清SOD及降低MRA含量有關(guān)。

3.4 補腎益肺,金水相生,使腦髓充盈不虧在中醫(yī)五行學(xué)說中,肺屬金,腎屬水,肺金可滋生腎水,而腎水對肺金也具有滋養(yǎng)作用,即所謂“金水相生”。肺為母臟,腎為子臟,補其母即實其子,子壯則母安,人體生化收藏有度,腦髓充養(yǎng)。臨床癥見健忘,少寐,腰膝酸軟,耳鳴乏力等表現(xiàn),往往提示腎精虧耗,在重用血肉有情之品補腎填精的同時,也應(yīng)按照下病上治的原則,甘溫益氣保肺,甘寒養(yǎng)陰益肺,使金水相生,上下通補,諸癥可除。繆峰等[24]發(fā)現(xiàn),補腎化痰顆粒(由熟地黃、山茱萸、麥冬、肉蓯蓉、茯苓、五味子、人工牛黃、石菖蒲、皂莢、遠志等組成)有補腎填精,益肺化痰之功,在一定程度上可改善VCI血液流變學(xué)指標和血同型半胱氨酸水平,尤其對于認知功能的改善程度明顯。李勝迪等[25]發(fā)現(xiàn),益腎降濁方(由淫羊藿、補骨脂、石菖蒲、制何首烏、黃芪、女貞子、川芎、水蛭等組成)可改善患者腦動脈血流供應(yīng),減輕炎癥反應(yīng),提高臨床療效。

3.5 健脾益肺,培土生金,使腦髓生化有源脾為生氣之源,肺為生氣之樞。脾虛日久一則氣血生化乏源,脾土無以生肺金,肺臟諸虛或不足。另則脾虛運化水濕不利,痰濕滋生,易上蒙清竅。臨床癥見哭笑無常,喃喃自語,不思飲食,頭重如裹等痰濕上蒙癥狀為主者,當遵“脾旺能勝濕”的原則,可選用黃芪、白術(shù)、山藥、石菖蒲、遠志、膽南星等培土生金,化痰醒神。劉彥廷[26]運用健脾益肺,滌痰化瘀法治療VCI,結(jié)果有效率為95%,且能降低患者血漿黏度、全血黏度。呂小亮等[27]發(fā)現(xiàn),四物二陳湯可改善VCI患者長谷川癡呆量表評分、日常生活活動能力(Barthel 指數(shù))及血清總膽固醇、三酰甘油、血漿過氧化脂水平。

4 從肺論治血管性認知功能障礙的現(xiàn)代機制研究

血管性認知功能障礙發(fā)病機制尚未完全明確,可能與膽堿能通路損傷、氧化應(yīng)激失衡、興奮性氨基酸受體損傷、神經(jīng)炎性反應(yīng)機制受損、腸道菌群失調(diào)等多種因素有關(guān)[28-31]。近年來,從分子生物學(xué)角度出發(fā),應(yīng)用入肺經(jīng)的中藥單體及宣肺溫肺類中藥復(fù)方干預(yù)血管認知性功能障礙病理生理的多個環(huán)節(jié),這些作用機制的研究也在一定程度上為從肺論治血管性認知功能障礙提供了循證依據(jù)。

4.1 中藥單體黃芩中所含的黃芩乙醇提取物通過調(diào)節(jié)Bcl-2/Bax凋亡通路,減輕海馬組織的凋亡來改善VCI沙土鼠學(xué)習(xí)記憶能力[32]。葛根素可通過上調(diào)SIFRTs表達及抑制顳葉細胞凋亡來改善VCI大鼠學(xué)習(xí)記憶能力[33]。銀杏葉所含銀杏黃酮和萜類內(nèi)酯促進海馬組織GAT1、GREB表達,提高頸動脈微血管密度,抑制炎癥物質(zhì)釋放,從而改善VCI大鼠的記憶力[34]。黃芪多糖能有效調(diào)節(jié)VCI大鼠中樞膽堿能系統(tǒng),促進海馬CA1區(qū)NMDA受體蛋白與NMDAR1受體mRNA表達,改善VCI大鼠空間記憶,促進受損神經(jīng)元恢復(fù)[35]。

4.2 中藥復(fù)方宣肺降濁方[36](桔梗、杏仁、人參、麥冬、黃芪、田七、紫蘇子、石菖蒲、酒大黃)可直接誘導(dǎo)并提高大鼠CA1區(qū)LTP振幅,延長其持續(xù)時間;提高海馬cAMP、PKA的表達水平,減少神經(jīng)細胞凋亡;抑制HO-1及iNOS的表達,減少大腦皮層內(nèi)CO和NO生成,削弱神經(jīng)細胞毒性作用,改善大鼠的學(xué)習(xí)及記憶能力。溫肺降濁湯[37](制附子、黨參、炙甘草、干姜、酒大黃、田七)能抑制VCI癡呆大鼠 iNOS 活性及Caspase-3表達,上調(diào) VEGF表達,抑制神經(jīng)元凋亡,改善腦供血,保護腦組織。祛風(fēng)通竅方[38](麻黃、葛根、水蛭、地龍、全蝎、靈芝、石菖蒲)可明顯改善VCI大鼠海馬CA1區(qū)錐體細胞形態(tài)及額葉皮層神經(jīng)元線粒體的超微結(jié)構(gòu),其保護機制可能與抗氧化損傷有關(guān)。

5 小結(jié)

血管性認知功能障礙是一種常見的認知類疾病,對人群公共健康影響日益突出。肺腦位置相連,經(jīng)絡(luò)相關(guān),精神互用。血管認知功能障礙發(fā)病與肺臟功能失調(diào)有關(guān)。肺藏魄,開竅于鼻,主氣,通調(diào)水道,朝百脈而主治節(jié),與大腸互為表里。肺體虧虛可影響全身氣血津液正常運行,痰濁、瘀血、濁毒內(nèi)聚,腦竅失其清靈之性而發(fā)病。故在臨證治療本病時,在緊扣病機、辨證準確的情況下,靈活運用“宣”“瀉”“補”三法可使神機運轉(zhuǎn)有度,腦府清靈而不雜鈍,腦髓充盈而不虧虛。從肺論治血管性認知功能障礙對臨床有一定參考意義,但現(xiàn)有研究仍有一些不足之處,如目前臨床尚缺乏更多前瞻性、大樣本量研究,且現(xiàn)代藥理學(xué)對血管性認知功能障礙的研究仍未完全解釋中藥復(fù)方具體作用的靶點,還處于探索階段。期待未來開展更多高水平RCT,通過中藥網(wǎng)絡(luò)藥理、代謝組學(xué)、分子生物學(xué)等多位一體綜合探究,從更深層次挖掘從肺論治血管性認知功能障礙的作用機制,以期為中藥防治本病的規(guī)范化治療提供更多科學(xué)依據(jù)。