基于《景岳全書》從五臟探討反復種植失敗*

李智博,王育林

1.首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院,北京 100053; 2.北京中醫(yī)藥大學國學院,北京 100105

反復種植失敗(recurrent implantation failure,RIF)在所有體外受精-胚胎移植患者中發(fā)病率約10%[1],是輔助生殖技術(assisted reproductive technology,ART)中常見的疑難病種之一。RIF定義尚不統(tǒng)一,目前為大多數(shù)學者所接受的是Coughlan提出的“40歲以下女性至少經(jīng)歷3個新鮮/凍融周期,移植至少4個優(yōu)質胚胎而仍未達到臨床妊娠”[2]。RIF病因繁雜,且往往多種病因同時存在;病程較長,常持續(xù)數(shù)月甚至數(shù)年,治療跨度及難度大。RIF現(xiàn)代醫(yī)學主要病因包括:配子(胚胎)質量不佳、夫妻雙方染色體異常、子宮解剖結構異常、輸卵管積液、感染(慢性子宮內膜炎)、免疫、易栓狀態(tài)及不良生活方式等[3]。

近年來,RIF逐漸為中醫(yī)婦科學界所重視,多數(shù)醫(yī)家將其劃歸為“不孕”“滑胎”范疇,多以“補腎”為大法并獲效。梁嘉玲[4]通過實驗證明二補助育湯可顯著改善RIF患者腎虛血瘀證候,改善妊娠結局。王瑋等[5]用補腎填精中藥改善RIF患者子宮血液動力學及移植妊娠結局;張琦等[6]采用溫腎活血方改善RIF患者種植窗子宮內膜形態(tài)及血流。談勇運用滋陰補陽方序貫治療RIF[7]。然而,五臟一體,互相倚伏,在女性胎孕的生理病理機制中均發(fā)揮重要作用?，F(xiàn)有研究中,劉芬等[8]通過臨床觀察認為RIF患者主要以腎虛證、肝郁證、血瘀證為主;孫之迪等[9]總結調肝法,趙嘉琪等[10]總結心腎同治法治療RIF等。五臟及其連屬與RIF的相關性也待進一步系統(tǒng)論述。

張介賓,號景岳,為明代溫補學派大家,被尊“仲景之后,千古一人”。通過研讀其著作《景岳全書·婦人規(guī)》及其他相關章節(jié),筆者認為張景岳在女性胎孕的治療中并不拘泥于腎,而是遵從“以腎脾為本,五臟論治,重視氣血”的整體辨治思路,正如書中所述:“五臟五氣,無不相涉,故五臟中皆有神氣,皆有肺氣,皆有胃氣,皆有肝氣,皆有腎氣,而其中之或此或彼,為利為害,各有互相倚伏之妙?！被蚩晒㏑IF病機探討及臨床論證參考。

1 病本在腎

《景岳全書·婦人規(guī)·子嗣類》言:“腎有盈虛,蓄則盈而泄則虛也。盛衰由之,成敗亦由之。”腎藏精而不泄,人精氣盛衰根源于腎,種子的成敗亦根源于腎,奠定了腎在女性胎孕中的根基地位。此外,如《景岳全書·婦人規(guī)·經(jīng)脈諸臟病因》中所說:“陽邪之至,害必于陰;五臟之傷,窮必及腎?！笨梢姀埦霸勒J為,腎是五臟之疾發(fā)生發(fā)展的最終歸宿,而RIF作為生殖類疾病,不僅根源于腎,又因其病程綿長,五臟受累,發(fā)展到后期也終將累及于腎。

《景岳全書·婦人規(guī)·子嗣類》開篇言:“天地氤氳,萬物化醇,男女媾精,萬物化生?！蹦I所藏先天之精稟受于父母,同遺傳信息類似。張金生等[11]認為,“腎精”與干細胞在生殖、發(fā)育方面功能十分相似,而干細胞則攜帶新個體的全部遺傳物質和發(fā)育信息。染色體異常是RIF的重要發(fā)病原因之一,夫妻雙方的染色體,與父母腎精相對應,分別藏于精、卵之中,男女交合,陰陽交感后為新個體貯藏于腎,若夫妻雙方腎精不足,則新個體先天腎精亦有所損傷。孫潔等[12]研究發(fā)現(xiàn),腎虛型小鼠親代精子DNA損傷明顯,并可將損傷遺傳于子代,使子代出現(xiàn)相似病理改變。RIF患者先天腎精不足,加之后天耗損,腎精空虛,母體及胚胎染色體較之正常女性更易發(fā)生異常,如高齡女性卵子染色體非整倍體率較育齡女性增加已是學界公認。

“七七任脈虛,太沖脈衰少,天癸竭,地道不通,故形壞而無子也”。女性“七七”之年后,腎精虧少,天癸衰竭,是故無子,而高齡女性更易發(fā)生RIF已是不爭的事實。Gunther等[3]研究發(fā)現(xiàn),隨著女性年齡增長,移植妊娠率下降,而三體妊娠、流產(chǎn)率等不良孕產(chǎn)結局隨之升高。腎精、腎陰是卵巢、卵泡生長的物質基礎,腎氣、腎陽是促進卵泡破裂,卵子排出的動力條件,高齡女性腎之陰精不足則無以滋養(yǎng)卵巢及卵子,出現(xiàn)卵巢儲備功能下降、卵巢低反應性、卵子及胚胎質量不佳;腎氣、腎陽不足則卵泡破裂或卵子排出困難,可導致獲卵數(shù)量減少、卵母細胞成熟困難、受精率及胚胎利用率低等,最終影響配子(胚胎)質量,發(fā)生RIF。除年齡外,RIF患者多次經(jīng)歷取卵周期,反復手術損傷及運用控制性超排卵技術提前調動大量卵泡發(fā)育成熟,耗損腎精,人為加重了卵巢功能的下降。郭斐等[13]總結國醫(yī)大師夏桂成驗案,以“春夏調周,秋冬進膏”之法交合心腎,改善卵巢儲備功能;何順利等[14]通過紫萸湯治療腎虛型多囊卵巢綜合征所致不孕癥,均從治療層面表明RIF病本在腎。

張景岳言:“婦人腎以系胞?！倍鞍j者,系于腎”,腎中精氣化生氣血津液,沿胞絡輸注胞宮內膜及胚胎[15],以發(fā)揮固護、滋養(yǎng)、維系作用。腎精腎氣充足,沖任通暢,氣血津液有余則或化經(jīng)水,或滋內膜,或養(yǎng)胚胎,“土地”“種子”質量因此得到物質保障,正如《景岳全書·婦人規(guī)·宜麟策》言:“種址俱宜,而稼檣有不登者,未之有也。”反之,若腎精腎氣不足,氣血陰津虧虛,胞絡微澀,則胞宮“土地”不得滋養(yǎng)濡潤,屢種屢墮。如《景岳全書·婦人規(guī)·數(shù)墮胎》中以栽種作比:“譬之種植者,津液一有不到,則枝枯而果落,藤萎而花墜?！敝T多研究顯示,“腎虛證”或可通過免疫相關機制影響子宮內膜容受性。如曹蕾等[16]通過對羥基脲致腎虛型大鼠內膜白細胞介素-2(interleukin-2,IL-2)、白血病抑制因子(leukemia inhibitory factor,LIF)、各亞群NK細胞表達進行分析,發(fā)現(xiàn)其內膜容受性下降,妊娠結局較差;楊斌等[17]運用補腎法改善腎虛合并著床障礙大鼠內膜容受性,其機制可能與改善免疫,增加內膜中整合素aβ3和LIF的表達有關。而多項研究顯示,NK細胞、LIF、IL等免疫活性細胞及細胞因子在內膜容受性下降、慢性子宮內膜炎及胚胎著床失敗的發(fā)生中均有重要影響[18-19]。

2 脾(胃)生氣血

《景岳全書》十分強調氣血對于孕育的作用,在墮胎、滑胎、不孕等病種中屢見相關述評。如《景岳全書·婦人規(guī)·數(shù)墮胎》言:“凡妊娠之數(shù)見墮胎者,必以氣脈(血)虧損而然?！庇秩纭皨D人所重在血,血能構精,胎孕乃成。欲查其病,惟于經(jīng)候見之。蓋經(jīng)即血也,血即陰也,陰以應月,故月月如期,此為常也”。張景岳認為氣血是孕育的根本和基礎,而脾(胃)作為后天之本,五臟六腑之海,通行全身氣血,通過沖脈血海與胞宮相連,是胞宮氣血的源頭,直接影響著胞宮的受納情況,正如書中所述:“若脾胃虛弱,不能飲食,營衛(wèi)不足,月經(jīng)不行……難于子息?！贝送?除腎臟外,張景岳認為脾臟也是婦科諸疾發(fā)展的歸宿,即《經(jīng)脈諸臟病因》云:“四臟相移,必歸脾腎?！?/p>

約20%的多囊卵巢綜合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)患者會尋求ART的幫助,然而,PCOS 患者常合并胰島素抵抗(insulin resistance,IR)及過高的體質量指數(shù),此二者是RIF確切的危險因素之一,胰島素抵抗指數(shù)也與ART結局相關,如徐玲等[20]發(fā)現(xiàn)高胰島素抵抗指數(shù)組受精率、繼續(xù)妊娠率等均低于低胰島素抵抗指數(shù)組。PCOS合并IR或高體質量指數(shù)的典型癥狀表現(xiàn)為排卵障礙及肥胖(尤其是腹型肥胖)。張景岳在《類經(jīng)》中曾有相關論述:“諸雖皆有脹,無不干于脾肺腎三臟。蓋脾屬土,其主運化……轉輸于二臟之中,以制水生金,悉屬于脾?！逼⑴K一病,氣血津液運行不循常道,不能灌溉胞宮而阻滯于局部,產(chǎn)生水濕痰濁等病理產(chǎn)物,痰濕阻滯胞脈、胞絡,卵巢多囊樣變,包膜增厚,卵泡難以排出[21];或留滯腸腹脂膜而致腰腹肥胖。

輸卵管積液也是RIF致病因素之一,積液可返流至子宮,沖走尚未成功植入的胚胎,或導致內膜環(huán)境異常而影響容受性[22],此屬中醫(yī)“帶下病”范疇。《景岳全書·婦人規(guī)·帶濁遺淋類》中認為脾胃為主要病變臟腑:“凡帶證皆當壯脾胃,升陽氣為主?！?“帶下之證不外脾虛有濕”“帶為脾虛有濕而氣不能攝”等,皆說明此病應從“脾虛濕生”立論。又因帶脈“行于厥陰之分而太陰主之”,源于先天而歸后天脾所約束,脾虛帶脈不固也可見帶下病發(fā)生。土不制水,陽氣下陷,帶脈不束,水濕下注,蘊結于子管而成積液,若不及時祛除病因,則可導致RIF發(fā)生。

3 肝為樞紐

《景岳全書·婦人規(guī)》“總論”言:“寧治十男子,莫治一婦人……何也?不知婦人之病,本與男子同,而婦人之情,則與男子異。”在《類經(jīng)》中張景岳也有“情志九氣”之說,首次提出“情志”以及“情志病”,可以看出其對“情志致病”的重視。女子心思縝密,多思多慮,尤易受情志誘發(fā)出現(xiàn)臟腑氣血功能紊亂,而RIF患者因受多方壓力較之正常女性更易發(fā)生各類情志異常,常合并心理應激狀態(tài)。如苑帆等[23]通過臨床觀察發(fā)現(xiàn)腎虛肝郁會導致早發(fā)性卵巢功能不全;劉智慧等[24]發(fā)現(xiàn)RIF患者的心理彈性與生活質量水平較一般不孕癥患者更低。研究也已證實,RIF患者過多分泌皮質醇(即壓力荷爾蒙)會導致不良種植和妊娠結局,而心理健康狀態(tài)的提升則可以提高其內膜容受性和胚胎種植率,進而改善RIF妊娠結局[3,25-26]。中醫(yī)認為,肝以“氣機”作為橋梁與情志聯(lián)系密切。肝疏泄太過,肝經(jīng)氣逆,則焦慮急躁,煩懣易怒;肝疏泄不及,氣結不暢,則抑郁憂傷,噯氣太息,此皆為臨床常見RIF患者情緒異常表現(xiàn)。肝又乃風木,為百病之賊,肝木一病,則五臟氣血失和,功能紊亂。臨床診治時或可由“肝-氣-情志-五臟”切入,將肝作為RIF中醫(yī)發(fā)病及病理機制的樞紐進行調治,使“一陽發(fā)生之氣,起于厥陰,而一身上下,其氣無所不乘”,周身氣機通達,氣血和調,胎孕易得。

4 心居君位

《景岳全書·婦人規(guī)·子嗣類》言:“二火,乃男女之陽機也。夫君火在心,心其君主也;相火在腎,腎其根本也。”胞宮位置處心腎之間,需靠心腎交通發(fā)揮生殖功能。心火溫養(yǎng)周身血脈,下行通過胞脈溫煦胞宮,又下降濟腎水使腎水不寒;腎水上承使心火不亢,胞宮得以溫養(yǎng)不燥,藏泄相宜。若“心火一動,相火翕然從之”,故張景岳在書中提出應靜心存欲,而不應使心神擾亂,心火妄動:即“心宜靜,不靜則火由欲動,而自心挑腎。先心后腎者,以陽爍陰,出乎勉強……腎宜足,腎足則陽從地起,而由腎及心,先腎后心者,以水濟火,本出自然。自然則氣主乎升,而百脈齊到,斯誠化育之真極”。心火宜充沛而不宜燥亢,心靜腎足,乃孕育之常道。

《景岳全書·宜麟策》“基址”一節(jié)中,“蓋種植者必先擇地,沙礫之場,安望稻黍。求子者必先求母,倘欲為子嗣之謀,而不先謀基址,計非得也”。良好的子宮內膜容受性是成功種植的前提條件,而異常解剖結構如子宮內膜息肉、子宮肌瘤、子宮內膜異位癥、宮腔粘連等則猶如“沙礫之場”,嚴重影響內膜容受性,不利于胚胎植入,是RIF重要病因之一[27]?，F(xiàn)臨床常用來評價容受性的指標為子宮內膜區(qū)域血流[28],其機制與《傅青主女科》中“血足則子宮易于容物”的觀點契合。此處之“血足”,不僅要求胞宮血供充足,且要求胞宮之血運暢通,此二者均依賴于“心主血”以及胞脈的生理功能。心主血脈,“胞脈者,屬于心而絡于胞中”,有學者認為胞脈類似于子宮內膜以及子宮內膜大血管、螺旋小動脈及相關受體[29]。心之血氣通過胞脈下行至胞宮,心血不足,艱澀難行;心氣不足,行血乏力;或心陽不足,寒凝失煦,則血滯于胞脈、胞宮,使局部血脈阻塞,化瘀成濁,氣血痰濕搏結,聚成癥瘕如息肉、肌瘤、內異癥、宮腔粘連等,正如《景岳全書·婦人規(guī)·癥瘕類》篇中所言,癥瘕之證“總之非在氣分則在血分,知斯二者,則癥瘕二字已盡之矣”。心、腎分別通過胞脈、胞絡完成對胞宮的主導與調控,共同影響著內膜容受性。

由易栓癥引起的子宮蛻膜微血管閉塞也被認為是種植失敗的重要原因之一,而RIF中最常見的獲得性易栓癥即抗磷脂抗體綜合征(antiphospholipid antibody syndrome,APS)[3],其癥狀表現(xiàn)多為高血栓形成風險及習慣性流產(chǎn)等。此外,大劑量促性腺激素(gonadotropin,Gn)使多卵泡發(fā)育導致的高雌激素狀態(tài)以及胚胎移植后大劑量孕激素的使用都可加重病理性高凝狀態(tài)[30]。以上癥狀表現(xiàn)與病理機制均與中醫(yī)“血瘀”類似,而如前所述,心統(tǒng)帥一身氣血,心之病變與胞宮胞脈局部或全身血瘀的發(fā)生密不可分,故主要病變臟腑責之于心。瘀血阻滯胞脈及沖任血海,胞宮失榮,“不通”“不榮”并存,自然孕卵難以種植其中。

5 肺臟營運

歷來在婦人疾病的診治中常重腎、肝、脾而忽略肺臟,然《景岳全書·婦人規(guī)》中明確提出了肺在婦人疾病中的獨特地位:“故治婦人之病,當以經(jīng)血為先,而血之所主,在古方皆言心主血、肝藏血、脾統(tǒng)血……是固心脾肝腎四臟之病,而獨于肺臟多不言及。不知血之行與不行,無不由氣。”如前所述,張景岳認為,孕育成敗之根本在于氣血,女子固以血為本,然而“氣為血之帥”,如《景岳全書·婦人規(guī)·子嗣類》言:“胎以血為主,血不自生,而又以氣為主。”肺朝百脈,主一身氣之運行,血液行與不行全賴肺氣推動。若肺臟病變,則血液無法正常通達沖任胞宮,故而《景岳全書·婦人規(guī)·經(jīng)脈類》中說月事“有因肺氣虛,不能行血而閉者”,月事閉則胞宮亦閉,難有子嗣。

《景岳全書·外科鈐》言:“發(fā)于皮毛者肺之毒?！辈糠諶IF合并高雄激素血癥型PCOS患者的典型癥狀表現(xiàn)即為痤瘡、多毛,病變臟腑主要需責之于肺。肺能宣發(fā),外合皮毛,若其向上向外布精異常,濡潤皮膚毛發(fā)功能失調,則體毛生長、分布異常;若肺氣虛少,衛(wèi)外不固,外邪侵襲肌膚腠理,孔竅開闔異常,內合濕、瘀、熱、毒等,則發(fā)為粉刺痤瘡。此外,“肺氣營運,水隨而注”,若肺氣不宣,水道不通,津液不布,水濕痰飲聚積,也會導致肥胖。

吸煙也是RIF的明確危險因素之一。煙草的醫(yī)學相關記載最早見于《景岳全書》,書中《隰草部》記載其“味辛氣溫,性微熱,升也,陽也……性屬純陽,善行善散,惟陰滯者用之如神。若陽盛氣越而多躁多火,及氣虛氣短而多汗者,皆不宜用?！睆埦霸缹煵莸恼J識存在一定局限性,但也明確了其純陽燥烈之特性,為后世對煙草“火氣熏灼,最爍肺陰,耗血損年”“耗肺損血,世多陰受其禍而不覺”等認識奠定基礎。肺為嬌臟,最忌火燥,吸煙直接損傷肺絡,灼傷肺陰,耗損肺血,肺體受損則肺用失常,肺氣不通,月事不行;肺腎母子相因,久則及腎;煙火入里則成濕成瘀、化濁生毒,濕、濁、痰、瘀、火、毒隨全身氣血運行而留滯于胞宮沖任,最終導致生殖功能障礙。

6 結語

《景岳全書·婦人規(guī)·宜麟策》言:“天有不生之時,地有不毛之域,則人不能無乏嗣之流也?！盧IF患者乃乏嗣之重者,臨床治療時尤需審證求因,全面考慮?！毒霸廊珪穼μピ屑膊〉谋嬷沃卦谀I脾,但非只在腎脾,而是五臟全面審查;又重氣血,而五臟在氣血的生成與運行中各有其用又相互關聯(lián),如《子嗣類》“女病”一節(jié)所述,“精血之都在命門,而精血之源又在二陽心脾之間”,即氣血也依靠五臟承載。五臟一體,相互影響,相互作用,其各自的病理機制又分別與RIF的現(xiàn)代醫(yī)學病因相關,當“腎脾為本,肝為樞紐,心處君位,肺臟營運”的生理功能失調,產(chǎn)生瘀血、水濕、痰濁、寒凝、火毒等多種病理產(chǎn)物,阻滯于胞宮沖任,則共同導致RIF發(fā)生,絕非孤臟為之,正如《崩淋經(jīng)漏不止》言:“五臟相宜,精氣相錯,此又其不可分者也?！痹赗IF的認識與診治中需抓主要病變臟腑,但不應偏廢,并需綜合致病因素、病理產(chǎn)物等進行多臟考察,或可獲佳效。