基于“肺腸同治”探討肺炎喘嗽與腸道菌群的關(guān)系*

王曉利,任玉梅,李瑋

1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院/河南省中醫(yī)院,河南 鄭州 450002; 2.河南中醫(yī)藥大學(xué),河南 鄭州 450046

“肺腸同治”是以中醫(yī)藏象學(xué)說“肺合大腸”為理論基礎(chǔ),經(jīng)過歷代醫(yī)家發(fā)揮、實(shí)踐確立的治療原則,是臨證中治療肺系、腸系疾病的重要指導(dǎo)思想。肺炎喘嗽是小兒常見的肺系疾病之一,以熱、咳、痰、喘為主要臨床表現(xiàn),屬現(xiàn)代醫(yī)學(xué)兒童肺炎范疇,選用合適的抗生素是其主要治療手段。研究顯示,抗生素可影響重癥肺炎患兒的腸道微生態(tài)狀態(tài),尤其是嬰幼兒使用抗生素后極易發(fā)生腸道菌群失調(diào)[1-2]。

腸道菌群是人體“第二基因庫”[3],和疾病息息相關(guān),對人體健康有重要的影響,同時也是腸肺軸的重要組成部分,是腸肺微生態(tài)的重要內(nèi)容。因此,從中醫(yī)藏象學(xué)說出發(fā),基于“肺腸同治”相關(guān)理論,探討調(diào)節(jié)腸道菌群在肺炎喘嗽治療中的作用具有一定的意義。筆者從肺合大腸理論與肺腸軸相關(guān)研究兩方面闡述了肺腸同治的理論基礎(chǔ),以及肺炎喘嗽與腸道菌群的交互關(guān)系,以期為小兒肺炎喘嗽的診療提供新的思路與方向。

1 肺腸同治理論的基礎(chǔ)和現(xiàn)代研究

1.1 理論基礎(chǔ)——“肺合大腸”肺合大腸最早記載于《黃帝內(nèi)經(jīng)》。《靈樞·本輸》提到:“肺合大腸,大腸者,傳導(dǎo)之腑”。在《靈樞·經(jīng)脈》中也有關(guān)于肺手太陰之脈絡(luò)大腸以及大腸手陽明之脈絡(luò)肺的記載,強(qiáng)調(diào)了肺與大腸在經(jīng)絡(luò)與功能上的聯(lián)系,奠定了肺合大腸的理論基礎(chǔ)。張仲景則首次將《黃帝內(nèi)經(jīng)》中肺合大腸的理論應(yīng)用于臨床實(shí)踐中,初步形成了肺腸同治的理法方藥體系,如對陽明實(shí)熱,燥屎內(nèi)結(jié)導(dǎo)致的腹?jié)M而喘等癥,應(yīng)用承氣湯等苦寒沉降之屬下泄實(shí)熱,通腑利氣,氣通則喘止。至隋唐時期,巢元方在《諸病源候論》更為深入地闡述了肺腸之間生理病理的相關(guān)性。后世醫(yī)家在此基礎(chǔ)上不斷總結(jié)、發(fā)揮,逐漸形成了完備的肺腸同治理論。

在生理上,肺與大腸互因互用。《素問·六節(jié)藏象論》記載:“肺者,氣之本。”認(rèn)為肺總司一身之氣的生成與運(yùn)行。只有肺主氣的功能正常運(yùn)行,一身之氣才能化生有源,氣的升降出入才能通暢條達(dá),大腸傳導(dǎo)、主津的功能得以正常運(yùn)轉(zhuǎn)。此外,《素問·經(jīng)脈別論》認(rèn)為肺有“通調(diào)水道”的重要作用,氣能行津,通過肺氣的宣發(fā)肅降將水谷精微輸送至全身各個臟腑,大腸得到精微物質(zhì)的滋潤濡養(yǎng)才能行使正常的生理功能。同樣,大腸傳導(dǎo)功能正常,人體糟粕得以及時排出體外,保障氣機(jī)的通暢,亦有利于肺氣的宣發(fā)肅降,使精微物質(zhì)得以輸布全身。因此,只有當(dāng)肺與大腸二者配合協(xié)調(diào),人體才能正常運(yùn)轉(zhuǎn)。

在病理上,肺與大腸亦相互影響?！端貑枴た日摗吩?“肺咳不已,則大腸受之,大腸咳狀,咳而遺矢?！标U述了肺病日久,其宣發(fā)肅降功能失調(diào),大腸不能行使正常的傳導(dǎo)功能,導(dǎo)致開合失司,咳而遺矢。又如《靈樞·四時氣》曰:“腹中常鳴,氣上沖胸,喘不能久立,邪在大腸。”即邪犯大腸,使其傳導(dǎo)不暢,腑氣阻滯,進(jìn)而影響肺的宣發(fā)與肅降,出現(xiàn)氣上沖胸,喘而不能久立的癥狀。因此,在“肺合大腸”理論指導(dǎo)下的肺腸同治思想在臨床的辨證施治中有著重要意義。

1.2 現(xiàn)代研究——“肺腸軸”“肺腸軸”主要研究腸道與肺部之間的信號串?dāng)_[4]。人類腸道的生態(tài)系統(tǒng)包含了數(shù)以萬億計(jì)的細(xì)菌、真菌以及其他微生物,它們共同構(gòu)成一個龐大且復(fù)雜的生物反應(yīng)器[5]。雖然已有許多研究報(bào)道了肺部的健康與腸道微生物群之間存在密切聯(lián)系,如肺炎[6]、慢性阻塞性肺疾病[7]、肺癌[8]乃至新型冠狀病毒感染[9]均被證明在不同程度上受腸道菌群的影響,但腸道微生物究竟是如何影響肺部疾病的發(fā)生發(fā)展,目前仍無統(tǒng)一認(rèn)識。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為,肺與大腸以經(jīng)絡(luò)為橋梁,以氣為媒介,使得二者得以相互溝通、聯(lián)系?，F(xiàn)代組織胚胎學(xué)相關(guān)研究也發(fā)現(xiàn),肺與腸主要是由原腸分化發(fā)育而成,同時消化道和呼吸道的上皮組織均來源于原腸胚的內(nèi)胚層[10]。劉聲等[11]進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),胚胎早期肺與腸在上皮形態(tài)上保持一致,上皮細(xì)胞增殖、凋亡無顯著性差異。胚胎各期肺與回腸、結(jié)腸上皮組織活性蛋白物質(zhì)無顯著性差異,在一定程度上證明了肺與腸在組織與結(jié)構(gòu)上的同源性。另外,有研究對胚胎期的肺與腸進(jìn)行基因表達(dá)圖譜分析,發(fā)現(xiàn)二者在基因表達(dá)水平上也具有一定的同步性[12]。

隨著研究的不斷深入,越來越多的證據(jù)表明,腸道微生物及其代謝物產(chǎn)物參與調(diào)節(jié)人體生理病理的重要環(huán)節(jié),包括免疫反應(yīng)和炎癥等。應(yīng)用抗生素破壞小鼠腸道微生物群落增加了脂多糖誘導(dǎo)的肺部炎癥反應(yīng),肺泡灌洗液中白細(xì)胞介素6的含量較空白組升高,腸道微生物群分析顯示,抗生素干預(yù)后小鼠的細(xì)菌數(shù)量及種類顯著減少[13]。Qian等[14]發(fā)現(xiàn),腸道菌群的多樣性可以通過調(diào)節(jié)Th1/Th2平衡來預(yù)防哮喘。Zhang等[15]發(fā)現(xiàn),腸道微生物的代謝產(chǎn)物醋酸鹽能有效抑制支氣管肺發(fā)育不良新生小鼠的肺部炎癥反應(yīng),同時降低腸道埃希菌-志賀菌的比例。這些研究不但為“肺合大腸”理論提供了現(xiàn)代科學(xué)依據(jù),同時也為肺腸同治的研究提供了一定的思路與方向。

2 腸道菌群與肺炎喘嗽的交互關(guān)系

2.1 肺炎喘嗽對腸道菌群的影響胃腸道癥狀是兒童肺炎的主要伴隨癥狀之一,研究顯示,25.0%～52.9%的肺炎患兒在肺炎發(fā)生同時或治療過程中伴隨腹瀉癥狀,且多數(shù)伴有桿/球菌比例失調(diào)[16]。這表明由肺炎導(dǎo)致腸道菌群的紊亂可能是并發(fā)腹瀉癥狀的主要機(jī)制。杜天華[17]發(fā)現(xiàn),反復(fù)肺炎患兒存在腸道微生態(tài)的失衡,且患兒血漿D-乳酸水平升高,提示反復(fù)肺炎會引起患兒腸道黏膜通透性的增加,導(dǎo)致腸道黏膜的屏障功能受損。陳善佳等[6]將健康新生兒與肺炎新生兒糞便分析比較后發(fā)現(xiàn),肺炎組腸道菌群多樣性明顯低于正常組,且糞便中短鏈脂肪酸水平與正常組有明顯差異。此外,梁泳淋等[18]通過鼻內(nèi)接種肺炎鏈球菌構(gòu)建肺炎小鼠模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn),與正常組相比,模型組梭菌屬、乳酸菌屬等以短鏈脂肪酸為主要代謝物的腸道菌群豐度降低。因此兒童肺炎能影響腸道菌群豐度,改變腸道微生態(tài),其機(jī)制可能涉及短鏈脂肪酸相關(guān)的免疫炎癥反應(yīng)。

2.2 腸道菌群對肺炎喘嗽的影響腸道菌群的穩(wěn)態(tài)在維持人體健康中發(fā)揮著重要作用,而這在嬰幼兒群體中尤為重要。嬰幼兒腸道菌群尚未建立完善,處于動態(tài)的變化過程,在此期間易受到早產(chǎn)、分娩方式、環(huán)境等因素干擾,并對兒童未來的肺部健康造成一定影響[19-20]。研究顯示,經(jīng)抗生素誘導(dǎo)腸道菌群失調(diào)的小鼠在滴鼻感染肺炎支原體后,其肺組織第3天和第7天支原體載量和炎癥病理評分較正常組明顯增加[21]。另一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),將清除腸道菌群的小鼠鼻內(nèi)感染肺炎鏈球菌后,其肺泡巨噬細(xì)胞吞噬肺炎鏈球菌的能力較正常組減弱,進(jìn)一步通過糞微生態(tài)移植后,其肺部細(xì)菌計(jì)數(shù)和腫瘤壞死因子-α和白細(xì)胞介素-10水平趨于正常[22]。此外,也有研究表明,對早產(chǎn)兒使用口服益生菌治療能有效降低其發(fā)生肺炎的風(fēng)險(xiǎn)[23]。對重癥肺炎患兒應(yīng)用腸內(nèi)微生態(tài)營養(yǎng)輔助治療能有效促使患兒腸道菌群恢復(fù)平衡狀態(tài),有助于改善臨床癥狀,減少并發(fā)癥的發(fā)生,其機(jī)制可能與抑制炎性反應(yīng)相關(guān)[24]。綜上所述,腸道菌群的紊亂可以增加兒童患肺炎風(fēng)險(xiǎn),加重臨床癥狀,同時也可以通過益生菌治療改善肺炎患兒臨床癥狀,減少患病風(fēng)險(xiǎn)。但其具體機(jī)制目前鮮有報(bào)道,仍需進(jìn)一步探究。

3 中醫(yī)藥調(diào)節(jié)腸道菌群干預(yù)小兒肺炎喘嗽

由于腸道菌群種類和數(shù)量十分龐雜,單一作用靶點(diǎn)和途徑的藥物應(yīng)用往往十分局限,而中醫(yī)藥同樣具有有效成分復(fù)雜的特點(diǎn)。在中醫(yī)基礎(chǔ)理論的指導(dǎo)下遣方用藥,中藥多成分、多靶點(diǎn)、多途徑的調(diào)節(jié)機(jī)制更有助于維持腸道菌群的穩(wěn)態(tài)。臨床研究證實(shí),在常規(guī)治療方案基礎(chǔ)上聯(lián)合中醫(yī)藥治療后往往能收獲更佳的療效,同時基礎(chǔ)研究表明,中醫(yī)藥可以通過改變腸道菌群豐度調(diào)節(jié)機(jī)體炎癥反應(yīng)、免疫功能以及細(xì)胞程序性死亡等過程,有效改善患者臨床癥狀。

3.1 經(jīng)方的應(yīng)用《傷寒論》云:“汗出而喘,無大熱者,可與麻黃杏仁甘草石膏湯?！狈街新辄S與杏仁、石膏相伍,主入肺經(jīng),既散發(fā)外邪、宣降肺氣,又能清泄肺中郁熱。臨床應(yīng)用于肺炎喘嗽患兒,可有效改善臨床癥狀,療效顯著[25]。李曉丹等[26]應(yīng)用麻杏石甘湯灌腸治療嬰幼兒肺炎喘嗽,與單純西藥對癥治療相比,能更好地改善腸道菌群豐度、提高患兒的黏膜免疫功能,其機(jī)制可能與降低機(jī)體炎癥反應(yīng)水平相關(guān)。此外,實(shí)驗(yàn)研究顯示,邪熱壅肺型小鼠的腸道菌群結(jié)構(gòu)及其組成紊亂,經(jīng)麻杏石甘湯干預(yù)后,小鼠高熱、喘促等癥狀得到明顯改善,其腸道菌群菌與短鏈脂肪酸產(chǎn)生相關(guān)的菌屬豐度增加[27]。

葶藶大棗瀉肺湯、千金葦莖湯均出自《金匱要略》,均是臨床治療小兒肺炎喘嗽的常用藥。加味葶藶大棗瀉肺湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能調(diào)節(jié)支原體肺炎合并支氣管哮喘急性發(fā)作患兒的腸道菌群,改善免疫功能,有效緩解臨床癥狀[28]。給予小兒肺炎患者千金葦莖湯聯(lián)合阿奇霉素治療后,CD4+、CD25+Treg細(xì)胞的活性及表達(dá)顯著升高,控制炎癥反應(yīng),其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道菌群有關(guān)[29]。

3.2 后世時方的應(yīng)用宣白承氣湯出自《溫病條辨》:“肺氣不降者,宣白承氣湯主之。”由生石膏、杏仁、瓜蔞皮、生大黃組成,有宣降肺氣、化痰止喘、通腑瀉熱之功效,是宣肺通腑法治療小兒肺炎喘嗽的代表方劑,臨床療效確切[30]。應(yīng)用宣白承氣湯聯(lián)合阿奇霉素治療小兒肺炎能有效改善患兒體內(nèi)炎癥因子水平,提高臨床療效,改善短期預(yù)后且安全性更好[31]。包春秀等[32]研究發(fā)現(xiàn),加味宣白承氣湯聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)療法治療痰熱閉肺型肺炎患兒療效顯著,其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)腸道有益菌數(shù)量以及腸道黏膜免疫功能有關(guān)。此外,研究發(fā)現(xiàn),柴葛芩連湯可以通過調(diào)整肺炎喘嗽濕熱閉肺證患兒的腸道微生態(tài)平衡,增加其腸道菌群的多樣性,調(diào)節(jié)菌群結(jié)構(gòu),改善患兒癥狀[33]。清肺飲亦能通過調(diào)節(jié)腸道菌群對肺炎患兒發(fā)揮抗炎和調(diào)節(jié)機(jī)體免疫的作用[34]。

綜上所述,中醫(yī)藥尤其是經(jīng)方通過調(diào)節(jié)腸道菌群治療小兒肺炎喘嗽確有療效。越來越多相關(guān)研究對中醫(yī)藥治療肺炎喘嗽臨床理論及實(shí)踐的完善發(fā)揮了一定的指導(dǎo)作用,但目前多數(shù)研究還處于初步探索階段,亟需新方法、新思路,以對其進(jìn)行更進(jìn)一步的深入研究。

4 小結(jié)與展望

肺炎喘嗽是威脅兒童生命健康的主要疾病之一,因此在目前的治療方案基礎(chǔ)上探索更加穩(wěn)定、有效的診療手段具有重要意義?；谏鲜鲇懻?在中醫(yī)藥理論的指導(dǎo)下,將肺合大腸理論與肺腸軸現(xiàn)代研究的有機(jī)結(jié)合可能是治療小兒肺炎喘嗽的重要研究方向之一。

雖然目前關(guān)于肺炎喘嗽與腸道菌群的研究取得了一定的進(jìn)展,但未來仍有許多問題亟需解決。(1)研究證明,不同人群之間的腸道菌群有明顯的差異性,可能受到基因型、飲食、年齡、環(huán)境等的影響[35]。這與中醫(yī)理論中的體質(zhì)學(xué)說有一定的相似性,體質(zhì)學(xué)說認(rèn)為,人的體質(zhì)具有個體差異性,受到先天稟賦、年齡因素、性別差異、飲食等因素影響[36]。未來可考慮將腸道菌群與體質(zhì)學(xué)說結(jié)合,因人制宜,通過對肺炎喘嗽患兒的個性化治療以獲得更好的臨床療效。(2)《素問·四氣調(diào)神大論》指出:“圣人不治已病治未病,不治已亂治未亂”,或許能通過調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、合理添加益生菌等改善兒童腸道菌群穩(wěn)態(tài)從而達(dá)到未病先防、既病防變的目的。