新型國產(chǎn)脈沖電場消融系統(tǒng)治療陣發(fā)性心房顫動安全性和可行性的初期研究

喬宇，付明鵬，劉可，楊克，陳旭華，趙震，郭雨龍，郭金銳，牛國棟，華偉，郭濤

近年來，經(jīng)導(dǎo)管消融已經(jīng)成為心房顫動（房顫）的重要治療手段，肺靜脈隔離在房顫的經(jīng)導(dǎo)管消融中處于基石地位[1-3]。目前，應(yīng)用于肺靜脈隔離的器械包括射頻導(dǎo)管和冷凍球囊，前者是應(yīng)用阻抗式加熱和傳導(dǎo)式加熱使心房肌組織產(chǎn)生凝固性壞死，而后者是應(yīng)用深低溫冷凍的方式使心房肌組織產(chǎn)生凋亡。二者在臨床應(yīng)用中會產(chǎn)生肺靜脈狹窄、心包填塞、膈神經(jīng)麻痹、食道損傷等圍術(shù)期并發(fā)癥[1,4]。而脈沖電場的原理是通過對心房肌組織應(yīng)用超高頻電場，使其細(xì)胞膜發(fā)生不可逆性穿孔，最終導(dǎo)致細(xì)胞死亡[5-6]。動物實驗和臨床研究已經(jīng)證實基于脈沖電場的經(jīng)導(dǎo)管消融（PFA）應(yīng)用于房顫經(jīng)導(dǎo)管消融中的安全性和有效性[7-10]，而本研究旨在評估一種新型國產(chǎn)PFA 系統(tǒng)（REMD-G5，上海睿刀醫(yī)療）在陣發(fā)性房顫經(jīng)導(dǎo)管消融中的安全性和可行性。

1 資料與方法

1.1 研究對象

本研究是一項多中心、前瞻性、單臂、觀察性研究中牽頭單位的初期結(jié)果，入選2022 年6 月至2022 年8 月于云南省阜外心血管病醫(yī)院心律失常中心接受首次PFA 治療的陣發(fā)性房顫患者10 例。入選標(biāo)準(zhǔn)為：（1）年齡在18 歲至75 歲之間；（2）診斷為陣發(fā)性房顫入組前12 個月內(nèi)至少有1 次心電圖或心律監(jiān)測記錄到房顫發(fā)作；（3）至少服用1 種Ⅰ類或Ⅲ類抗心律失常藥物治療效果不佳或不能耐受或拒絕藥物治療；（4）能夠理解試驗?zāi)康?，自愿參加試驗并簽署知情同意書。排除?biāo)準(zhǔn)為：（1）各種繼發(fā)性房顫包括但不限于甲狀腺功能亢進(jìn)癥、急性酒精中毒、電解質(zhì)失衡、心臟外科術(shù)后房顫等；（2）持續(xù)性房顫或永久性房顫；（3）既往曾接受過經(jīng)導(dǎo)管消融或左心房外科手術(shù)的房顫患者；（4）既往接受過心臟瓣膜修補(bǔ)或者置換手術(shù)，或接受過經(jīng)導(dǎo)管或者外科進(jìn)行房間隔缺損、卵圓孔未閉的修補(bǔ)或封堵術(shù)，左心耳封堵或閉合手術(shù)；（5）嚴(yán)重器質(zhì)性心臟病，包括中-重度二尖瓣關(guān)閉不全或狹窄、肥厚型心肌?。ㄐ募『穸龋?5 mm）、風(fēng)濕性心臟病等；（6）有抗凝治療禁忌證，既往有出血或凝血異常病史；（7）簽署知情同意書前6 個月內(nèi)接受過頸動脈支架置入術(shù)或頸動脈內(nèi)膜剝脫術(shù)；（8）嚴(yán)重的肺部疾病、肺動脈高壓或任何可以引起呼吸困難的肺部疾??；（9）簽署知情同意書前6個月內(nèi)出現(xiàn)的任何形式的心肌梗死、冠狀動脈旁路移植術(shù)或經(jīng)皮冠狀動脈介入治療；（10）簽署知情同意書前6 個月內(nèi)有血栓栓塞事件，如腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作病史；（11）術(shù)前有嚴(yán)重的全身性感染未得到糾正改善；（12）腎功能明顯異常（血肌酐高于正常值上限的2 倍）；（13）超聲心動圖檢查提示左心房前后徑≥50 mm；（14）影像學(xué)檢查證實左心房/左心耳存在血栓；（15）入院時NYHA 心功能分級≥Ⅲ級或左心室射血分?jǐn)?shù)＜40%；（16）有心臟起搏器、心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器、心臟再同步化治療或任何類型的植入性設(shè)備植入史；（17）頻發(fā)性室性早搏；（18）本次擬行房顫消融及左心耳封堵一站式手術(shù)；（19）已知受試者需要進(jìn)行肺靜脈外或三尖瓣峽部消融（如房室折返性心動過速、房室結(jié)折返性心動過速、房性心動過速、心房撲動、室性心動過速、預(yù)激綜合征）；（20）術(shù)前聯(lián)合3種抗高血壓藥物治療依然不能控制的高血壓；（21）術(shù)前經(jīng)心電圖或 24 小時動態(tài)心電圖證實存在典型房撲或合并其他室上性心動過速（持續(xù)時間＞30 s）；（22）手術(shù)前或術(shù)中發(fā)現(xiàn)患者存在血栓、腫瘤或解剖畸形導(dǎo)致導(dǎo)管不能進(jìn)入或者無法進(jìn)行治療；（23）合并其他嚴(yán)重疾病，預(yù)期壽命＜12 個月；（24）孕期、哺乳期及準(zhǔn)備妊娠或在試驗期間無法使用避孕措施的女性；（25）入組前3 個月內(nèi)曾參加或正在參加其他藥物或器械等干預(yù)類臨床研究；（26）其他經(jīng)研究者評估不適合納入本研究的情況，如精神障礙或心理障礙；（27）對比劑過敏。所有患者均簽署知情同意書，該研究經(jīng)過云南省阜外心血管病醫(yī)院學(xué)術(shù)委員會和倫理委員會批準(zhǔn)（項目編號：2022-014-01）。

1.2 術(shù)前準(zhǔn)備

患者術(shù)前14 d 內(nèi)需完善24 小時動態(tài)心電圖以除外其他需經(jīng)導(dǎo)管射頻消融干預(yù)的心律失常，同時完善經(jīng)胸超聲心動圖評估左心房大小及心功能情況。術(shù)前48 h 內(nèi)完善左心房增強(qiáng)CT 及經(jīng)食道超聲心動圖除外左心房/左心耳血栓形成。術(shù)前常規(guī)進(jìn)行抗凝治療，若采用非維生素K 拮抗劑口服抗凝藥物或低分子肝素抗凝，則術(shù)前12 h 停用一次；若采用華法林抗凝治療，則無需停用，維持術(shù)晨國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）2.0～2.5。術(shù)前需禁食水8 h。

1.3 手術(shù)過程

手術(shù)在深度鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛結(jié)合局部麻醉下進(jìn)行，術(shù)前靜脈給予阿托品、地塞米松，經(jīng)左股靜脈放置冠狀靜脈竇、右心室心尖標(biāo)測電極，經(jīng)右股靜脈穿刺房間隔，立即給予普通肝素100 IU/kg，并維持激活的凝血時間（ACT）在250～350 s，隨后進(jìn)行肺靜脈造影。更換可調(diào)彎鞘管（FlexCath，美敦力公司，美國）后，送入PFA 導(dǎo)管（PAC-31-14A 或PAC-35-14A，上海睿刀醫(yī)療）及8 極環(huán)形標(biāo)測電極（Achieve，美敦力，美國），將PFA 導(dǎo)管連接至PFA 消融儀（REMD-G5，上海睿刀醫(yī)療），在三維標(biāo)測系統(tǒng)（Ensite-NavX，雅培公司，美國）指導(dǎo)下建立左心房、肺靜脈電解剖模型，電壓定義如下：瘢痕區(qū)＜0.1 mV、低電壓區(qū)0.1～0.5 mV、正常電壓區(qū)≥0.5 mV。在X 線指導(dǎo)下分別將PFA 導(dǎo)管放置于左上肺靜脈（LSPV）、左下肺靜脈（LIPV）、右上肺靜脈（RSPV）及右下肺靜脈（RIPV），對每根肺靜脈口部及前庭進(jìn)行消融，消融肺靜脈口部時導(dǎo)管呈紡錘形，消融肺靜脈前庭時導(dǎo)管呈花形（圖1），每個部位消融2 次，每次消融時間為7 s，消融過程中消融儀的電壓設(shè)置為800～1 200 V（雙相波），每支肺靜脈消融完成后記錄肺靜脈電位變化情況，若未達(dá)到肺靜脈隔離，則再次對該肺靜脈重復(fù)上述消融操作，具體的重復(fù)次數(shù)及部位由術(shù)者決定。其中前3 例患者，還應(yīng)用心腔內(nèi)超聲導(dǎo)管（Cartosound，強(qiáng)生公司，美國）監(jiān)測消融過程中是否有左心房微氣泡產(chǎn)生（表現(xiàn)為一過性散在或密集的點狀高回聲信號）。全部消融完成后再次對左心房和肺靜脈進(jìn)行電解剖標(biāo)測，對比各支肺靜脈及前庭電壓變化情況。延長觀察時間，若肺靜脈電位無恢復(fù)，則結(jié)束手術(shù)。

圖1 脈沖電場消融不同部位影像

1.4 術(shù)后處理

患者術(shù)后48 h 內(nèi)完成頭顱MRI[平掃+彌散加權(quán)成像（DWI）+液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）]檢查，術(shù)后常規(guī)進(jìn)行抗心律失常和抗凝治療，具體用藥由臨床醫(yī)師決定。圍術(shù)期并發(fā)癥定義為院內(nèi)出現(xiàn)的并發(fā)癥，包括死亡、心包填塞、出血、血栓栓塞事件、無癥狀性腦梗死、膈神經(jīng)損傷、食道損傷及穿刺相關(guān)并發(fā)癥等。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

所有統(tǒng)計分析均采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件進(jìn)行。符合正態(tài)分布計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，如果不符合正態(tài)分布，則采用中位數(shù)（P25，P75）表示，計數(shù)資料以例或百分比表示。

2 結(jié)果

2.1 10 例陣發(fā)性房顫患者的基線資料

共納入陣發(fā)性房顫患者10 例，其中7 例為男性，年齡為（53.3±9.6）歲，體重指數(shù)為（25.0±3.2）kg/m2，CHA2DS2-VASc 評分為0（0，2）分，HAS-BLED 評分為0（0，0.5）分，左心房前后徑為（34.2±4.6）mm，左心室舒張末期內(nèi)徑為（47.3±5.1）mm，左心室射血分?jǐn)?shù)為（67.7±2.1）%。合并高血壓、糖尿病及冠心病的患者分別有3 例、1 例和1 例。無患者合并血栓栓塞病史。

2.2 10 例陣發(fā)性房顫患者的術(shù)中情況（表1）

表1 10 例陣發(fā)性心房顫動患者的術(shù)中情況（）

表1 10 例陣發(fā)性心房顫動患者的術(shù)中情況（）

注：*：以中位數(shù)（P25，P75）表示

手術(shù)時間為（89.5±22.9）min，左心房操作時間為（59.9±17.6）min，照射時間為（18.4±6.7）min，照射劑量為（23.1±11.9）mGy，劑量面積乘積為3.8（2.9,4.7）mGy×m2。共對40 支肺靜脈進(jìn)行了PFA 操作，累計消融時間為（160.5±53.8）s，其中LSPV 消融時間為（47.1±18.6）s、LIPV 消融時間為（33.6±10.7）s、RSPV 消融時間為（42.7±14.1）s、RIPV 消融時間為（37.1±10.4）s。全部（100%）肺靜脈均實現(xiàn)肺靜脈隔離的手術(shù)終點。

圖2 為1 例患者術(shù)前（2A）及術(shù)后（2B）的左心房電解剖標(biāo)測圖，術(shù)前四支肺靜脈內(nèi)均可見高頻、高幅電位（即肺靜脈電位），而術(shù)后四支肺靜脈電位均消失。

圖2 脈沖電場消融前后左心房電解剖標(biāo)測結(jié)果

2.3 圍術(shù)期安全性

術(shù)中有2 例患者在消融左側(cè)肺靜脈時出現(xiàn)迷走反射，表現(xiàn)為2:1 房室阻滯，需心室起搏支持。圍術(shù)期無死亡、心包填塞、出血、血栓栓塞事件、無癥狀性腦梗死、膈神經(jīng)損傷、食道損傷及穿刺相關(guān)并發(fā)癥發(fā)生。在前3 例患者消融的全過程中，應(yīng)用心腔內(nèi)超聲導(dǎo)管監(jiān)測未發(fā)現(xiàn)左心房微氣泡征象。

3 討論

3.1 PFA 的安全性

直流電是早期應(yīng)用于心臟經(jīng)導(dǎo)管消融的能源，但由于其安全性較差，所以被射頻、冷凍等能源替代。而PFA 是在直流電消融基礎(chǔ)上進(jìn)行改良，其安全性大大提高，目前已經(jīng)成為應(yīng)用于房顫經(jīng)導(dǎo)管消融的新型能源。其作用機(jī)制為通過對心房肌組織施加短時程超高頻直流電場，使細(xì)胞膜磷脂雙分子層結(jié)構(gòu)發(fā)生不可逆性電穿孔，增加細(xì)胞膜通透性，從而導(dǎo)致心房肌組織壞死，達(dá)到治療目的[5-6]。該能源應(yīng)用于經(jīng)導(dǎo)管消融的主要優(yōu)勢如下：首先，脈沖電場對組織損傷具有組織特異性，不同組織出現(xiàn)電穿孔、壞死所需的最低電場強(qiáng)度具有明顯差異，而心肌細(xì)胞的電穿孔閾值要顯著低于其他組織[11]，因而PFA 輸出的電場強(qiáng)度不會對周圍組織造成損傷；其次，PFA 造成的心肌損傷為非溫度依賴性，因而不會通過熱量傳導(dǎo)而影響毗鄰結(jié)構(gòu)。因此，與射頻或冷凍能源相比，脈沖電場理論上更為安全。

在IMPULSE、PEFCAT 和PEFCAT Ⅱ研究中，Reddy 等[12]通過單相波或雙相波對共計121 例陣發(fā)性房顫患者進(jìn)行PFA 治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)僅有1 例患者出現(xiàn)術(shù)中心包填塞。而Cochet 等[13]通過對PFA 術(shù)后患者進(jìn)行胸部MRI 檢查，發(fā)現(xiàn)沒有患者出現(xiàn)食道損傷，相反，應(yīng)用射頻或冷凍能源進(jìn)行經(jīng)導(dǎo)管消融的患者有相當(dāng)大比例出現(xiàn)術(shù)后食道損傷（43%），可見PFA 在房顫經(jīng)導(dǎo)管消融中具有獨特的安全性優(yōu)勢。MANIFEST-PF 研究[14]是至今為止最大的一項關(guān)于PFA 的回顧性研究，共納入1 758 例患者，結(jié)果顯示圍術(shù)期主要并發(fā)癥的發(fā)生率為1.6%（包括心包填塞、腦卒中、死亡），而次要并發(fā)癥（包括血管并發(fā)癥和膈神經(jīng)麻痹）的發(fā)生率為3.9%。在本研究中，全部10 例患者均未出現(xiàn)圍術(shù)期并發(fā)癥，術(shù)后頭顱MRI 未發(fā)現(xiàn)無癥狀腦梗死或腦損傷灶，且前3 例患者應(yīng)用心腔內(nèi)超聲亦未見微氣泡征象，這與此前報道的兩項我國自主知識產(chǎn)權(quán)PFA 導(dǎo)管的上市前研究（樣本量分別為5 例和17 例）[15-16]結(jié)果相一致，提示REMD-G5 系統(tǒng)應(yīng)用于房顫經(jīng)導(dǎo)管消融具有較好的安全性，當(dāng)然還需要更大樣本量的臨床研究加以證實。

3.2 PFA 的有效性

關(guān)于PFA 的即刻有效性已經(jīng)得到大量研究的證實[10-12,17]，幾乎全部研究結(jié)果均顯示：平均消融時間＜3 min/例即可達(dá)到100%的肺靜脈隔離成功率，本研究結(jié)果與此一致，累計消融時間為（160.5±53.8）s，全部40 支肺靜脈均實現(xiàn)肺靜脈隔離。因而，REMD-G5 系統(tǒng)具有和其他PFA 系統(tǒng)同樣高的即刻有效性。值得一提的是，在初期應(yīng)用800～1 000 V 消融輸出時，可觀察到肺靜脈電位恢復(fù)并需要額外消融，而在后期消融電壓增加到1 000～1 200 V 時未見肺靜脈電位恢復(fù)表現(xiàn)，且肌顫及患者耐受性無明顯改變，提示后者可能為更適宜的輸出能量，但由于樣本量較小無法進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

Reddy 等[12]在IMPULSE、PEFCAT 和PEFCAT II 研究中對110 例接受PFA 的患者在術(shù)后2～3 個月進(jìn)行了左心房二次標(biāo)測，結(jié)果顯示84.1%的患者和96.0%的肺靜脈實現(xiàn)了持續(xù)性肺靜脈隔離，而術(shù)后1 年的整體成功率為78.5%。由于PFA 在國內(nèi)的應(yīng)用時間較短，因而尚無關(guān)于國產(chǎn)PFA 器械長期有效性的報道，目前本研究的入選患者尚在隨訪階段，因而有待長期隨訪的結(jié)果來評估該系統(tǒng)的長期有效性和安全性。

此外，目前PFA 導(dǎo)管的術(shù)中操作仍存在一定缺陷。首先，PFA 導(dǎo)管的電極只有消融而無實時記錄電位的功能，只能通過放置另外的標(biāo)測電極（如Lasso、Achieve 電極等）來記錄肺靜脈電位；其次，PFA 導(dǎo)管的操作只能通過X 線透視下完成，而無法在三維系統(tǒng)中顯示。因此，未來的PFA 導(dǎo)管在實時記錄電位和三維可視方面仍有較大改進(jìn)空間。

3.3 REMD-G5 系統(tǒng)特性

相較于其他PFA 系統(tǒng)，REMD-G5 系統(tǒng)具有以下特性：（1）PFA 導(dǎo)管直徑為10.5 F，較其他消融導(dǎo)管更細(xì)，因而提高操作安全性，同時改善了導(dǎo)管在可調(diào)彎鞘內(nèi)的操作空間；（2）該導(dǎo)管具有雙向控彎，提高了左心房內(nèi)的操作性能，更容易到達(dá)不同肺靜脈內(nèi)；（3）PFA 導(dǎo)管采用偏轉(zhuǎn)網(wǎng)籃的設(shè)計，使其在管身扭曲下花形打開和穩(wěn)定性更佳；（4）PFA 導(dǎo)管花形呈微上翹形態(tài)，更容易觀察導(dǎo)管貼靠形變；上述改進(jìn)可進(jìn)一步提高PFA 導(dǎo)管的操控性能。

本研究存在一定局限性。首先，本研究是一項小樣本量的初期臨床觀察，該消融系統(tǒng)的有效性和安全性有待全部中心入組結(jié)束后進(jìn)一步加以驗證；其次，本研究為急性期觀察，僅分析了患者的院內(nèi)數(shù)據(jù)，而無后續(xù)隨訪數(shù)據(jù)，因此仍需長期隨訪來評估其長期有效性和安全性。

綜上，新型PFA 系統(tǒng)（REMD-G5）的初步臨床應(yīng)用結(jié)果顯示其應(yīng)用于陣發(fā)性房顫患者的導(dǎo)管消融的即刻成功率高、且無圍術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生，因而具有較高的安全性和可行性，但仍需大樣本及長期隨訪的結(jié)果驗證。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突